L'acido bempedoico è un nuovo farmaco ipolipemizzante non statinico che inibisce la biosintesi epatica di colesterolo a livello dell’ATP-citrato liasi, due passaggi a monte del bersaglio delle statine (l’enzima HMG-CoA reduttasi) (Figura 1). Somministrato come profarmaco, l’acido bempedoico viene convertito in forma attiva da un enzima presenti solo nel fegato, ma non nei muscoli striati. La mancanza del metabolita attivo a livello muscolare, pertanto, fa dell’acido bempedoico una promettente alternativa nei pazienti con sintomi muscolari associati alle statine.
L'efficacia dell'acido bempedoico - sia in monoterapia rispetto a placebo o ad altri farmaci ipolipemizzanti, sia in combinazione con ezetimibe - è stata riportata in diversi scenari clinici. In pazienti con ipercolesterolemia, ad esempio, la somministrazione di acido bempedoico in monoterapia (40 mg, 80 mg o 120 mg al giorno) ha determinato, rispetto al placebo, una riduzione fino al 23% del colesterolo LDL. In pazienti ad alto rischio cardiovascolare e con manifesta malattia cardiovascolare, ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o entrambe le condizioni, già in terapia con statine al dosaggio massimo tollerato, l’aggiunta di acido bempedoico ha determinato una riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane compresa tra il 13,9% ed il 17,4%. Tra pazienti già in terapia con altro farmaco ipolipemizzante (ezetimibe o fibrati), l’aggiunta di acido bempedoico rispetto al placebo ha determinato un'ulteriore riduzione (-18%) del colesterolo LDL. In pazienti ad alto rischio cardiovascolare con malattia aterosclerotica manifesta, HeFH o multipli fattori di rischio cardiovascolare, la terapia di combinazione a dose fissa (acido bempedoico 180 mg + ezetimibe 10 mg) ha mostrato di ridurre il colesterolo LDL di circa il 40% rispetto al placebo. Questa riduzione corrisponde grosso modo ai due terzi del beneficio relativo al colesterolo LDL ottenuto con gli inibitori di PCSK9.
Mentre l’impatto dell’acido bempedoico sugli eventi cardiovascolari maggiori è tuttora oggetto di indagine (è in corso un trial clinico di fase 3, che si concluderà nel marzo 2022), il profilo di sicurezza e la tipologia di effetti avversi del farmaco emergono da evidenze concordi. Come anticipato, alla luce dell’assenza di metaboliti attivi nei muscoli scheletrici, l'acido bempedoico aggiunto alla terapia con statine alla massima dose tollerata non si è associata ad un aumento dell’incidenza di disturbi muscolari rispetto al placebo. A lato di ciò, tuttavia, l’uso del farmaco si è associato ad una maggiore incidenza di iperuricemia e gotta, per altro soprattutto in pazienti con anamnesi positiva per tale condizione. In aggiunta, l'acido bempedoico sembrerebbe associarsi ad un rischio assai leggermente aumentato di rottura tendinea, maggiormente in pazienti di età superiore a 60 anni, in terapia con farmaci corticosteroidi o fluorochinolonici, con insufficienza renale o con precedenti disturbi tendinei. Altri eventi avversi riportati più comunemente negli studi clinici includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, mal di schiena, dolore o discomfort addominale, dolore alle estremità, anemia ed aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici. Questo, comunque, in un ambito clinico improntato generalmente verso una ottima tollerabilità ed una altrettanto ottima sicurezza.
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