Colchicina per il trattamento delle patologie coronariche

Gli attuali interventi farmacologici utilizzati per contrastare la progressione della patologia aterosclerotica si concentrano quasi esclusivamente sulla riduzione dei livelli plasmatici della colesterolemia LDL. Tuttavia, dati clinici supportano un ruolo importante e aggiuntivo dell'infiammazione alla dislipidemia nell'aterotrombosi. Infatti, i biomarcatori dell'infiammazione, quali la proteina C ad alta sensibilità (hs-CRP) e l’interleuchina-6 (IL-6) sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, indipendentemente dai livelli di colesterolo.
La prima avente più un ruolo di marcatore 1, mentre la seconda (IL-6) più causale nella patogenesi dell’aterosclerosi 2.

Nell’ambito della prevenzione cardiovascolare, le statine riducono sia i livelli di colesterolo sia i marcatori di infiammazione ed una serie di studi clinici suggeriscono che gli effetti positivi delle statine sul rischio cardiovascolare sia legato alla riduzione dei livelli di colesterolo ma anche dell'infiammazione 3. Nell’ambito dei mediatori dell’infiammazione, l'interleuchina-1β (IL-1β) è una citochina che svolge un ruolo cardine nella risposta infiammatoria a monte della via di segnalazione dell'IL-6. A tal proposito, lo studio CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study) che prevedeva la somministrazione dell’anticorpo monoclonale canakinumab contro IL-1β, è risultato efficace in pazienti ad alto rischio che già assumevano una terapia ipocolesterolemizzante nel ridurre in maniera significativa gli eventi cardiovascolari (Hazard-ratio alla dose di 150-mg, 0.85 (95% CI, 0.74 to 0.98; P=0.021) per infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare) in assenza di effetti benefici sulla pressione sanguigna o colesterolo 4. Questo studio rappresenta la “proof-of-concept” che ha stabilito l'importanza dell'infiammazione nella patologia aterosclerotica ed ha dimostrato come la riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie può contribuire a prevenire eventi cardiovascolari. Lo studio CANTOS ha inoltre dimostrato come l'entità di beneficio clinico sia proporzionale alla riduzione dei parametri circolanti di hs-CRP o IL-6 raggiunta durante il trattamento con l’anticorpo. Tuttavia, la terapia con canakinumab è coincisa con importanti effetti collaterali tra i quali un aumentato rischio di morte per infezione e un profilo costo-efficacia insoddisfacente. 

Oltre allo studio CANTOS con canakinumab, è stata recentemente valutata anche l’efficacia del metotrexato a basso dosaggio nel paziente ad alto rischio cardiovascolare. La possibile efficacia di questo farmaco derivava dai risultati di una meta-analisi di studi osservazionali che associavano la terapia con metotrexato in pazienti con infiammazione sistemica (principalmente artrite reumatoide) ad un ridotto rischio (-21%) di malattie cardiovascolari e di infarto miocardico (-18%). Lo studio CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) è stato quindi disegnato per valutare l’effetto di basse dosi di metotrexato (da 15 a 20 mg settimanali), in pazienti con patologia coronarica accertata, su infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto dopo un follow-up mediano di 2,3 anni a causa dell'assenza di prove di efficacia 5. In particolare, i pazienti trattati con metotrexato non beneficiavano di una riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli trattati con placebo 5. È importante, tuttavia, sottolineare che il trattamento non è coinciso con una significativa riduzione dei mediatori dell’infiammazione (IL-1 β, IL-6 o hs-CRP), suggerendo che o la tipologia di farmaco o il suo dosaggio non fossero adeguati allo studio. 

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