di Giuseppe Novelli
Professore Ordinario di Genetica Medica
Università di Roma Tor Vergata e Università del Nevada
Twitter @NovelliGnovelli
L’interazione dei cromosomi sessuali, degli ormoni sessuali e delle risposte immunitarie influenza le differenze tra i sessi nelle malattie virali. Le femmine mostrano una maggiore efficacia nella risposta immunitaria innata e adattativa alla maggior parte delle infezioni virali rispetto ai maschi, soprattutto a causa della differenza negli effetti degli ormoni sessuali (estrogeni, progesterone e androgeni). Tuttavia, è evidente ormai che il contenuto genico dei cromosomi sessuali X e Y contribuisce non poco ad integrare le risposte immunitarie sessualmente dimorfiche ai virus nelle femmine e nei maschi. È noto infatti che il relativo aumento delle risposte immunitarie nelle femmine può contribuire a livelli differenziali di controllo virologico durante infezioni acute e/o effetti immunopatologici delle cellule T antivirali che possono portare a infiammazione cronica e alle malattie autoimmuni più frequenti nel sesso femminile.
Per quanto concerne il COVID-19, già nel marzo 2020, diverse pubblicazioni hanno riportato differenze significative nella prevalenza e nella gravità dell’infezione da COVID-19 (Cai 2020). I primi studi indicavano una maggiore suscettibilità dei maschi all’infezione da COVID-19, dati poi non confermati da numerose osservazioni successive (Ambrosino, et al. 2020). Altri studi invece, hanno confermato una maggiore gravità clinica e mortalità nei maschi ammalati di COVID-19(Gebhard, et al. 2020). E’ evidente che in queste differenze, le comorbilità e l’età rivestono un ruolo importante, ma è indubbio che fattori specifici di genere nel COVID-19 contribuiscono fortemente alle differenze di sesso e genere osservate nei pazienti COVID-19.
Differenti fattori biologici e genetici
La natura e la forza della risposta immunitaria differiscono tra maschi e femmine praticamente in tutte le specie, nel corso della vita a causa del diverso ruolo biologico sostenuto. In media, le femmine tendono a sviluppare una risposta immunitaria più forte ai contagi e una migliore eliminazione dei patogeni. Da un punto di vista evolutivo, ciò aumenta l’idoneità riproduttiva di una specie, infatti nelle specie in cui è il maschio (cavalluccio marino, Hippocampus Rafinesque) a portare le uova nella propria tasca incubatrice fino al momento della nascita, il sistema immunitario è iperattivato. È stato dimostrato che le cellule immunitarie nelle femmine mostrano un’espressione 10 volte maggiore di recettori Toll-like, fondamentali nella risposta alle infezioni. Analogamente, indipendentemente dall’età, le femmine mostrano una maggiore proliferazione di cellule T regolatorie, immunoglobuline e numeri di cellule B più elevati rispetto ai maschi di pari età. Inoltre, i profili di espressione genica delle cellule B rivelano differenze significative nell’espressione quantitativa che appare sovraregolata nelle femmine rispetto ai maschi. A questo si aggiungono gli effetti diversi osservati dagli ormoni sessuali tra cui estrogeni, progesterone e testosterone che modulano l’attività delle cellule immunitarie, determinando risposte immunitarie differenziali tra i sessi (Thomas, et al. 2021). In genere, estrogeni e progesterone favoriscono uno stato di ridotta risposta immunitaria infiammatoria innata, responsabile di tempeste acute di citochine infiammatorie, mentre migliorano la tolleranza immunitaria e la produzione di anticorpi come parte della risposta adattativa, mentre gli ormoni sessuali maschili comportano una maggiore suscettibilità e gravità verso l’infezione patogena. E’ stato recentemente ipotizzato che il testosterone svolga un ruolo nel decorso clinico della SARS-CoV-2 via il suo recettore AR mappato sul cromosoma X e che in conseguenza di un polimorfismo all’interno del gene stesso, i soggetti con la variante “corta” del recettore attivano maggiormente il testosterone e conseguentemente il gene PRSS2 che è un co-recettore del virus favorendo l’ingresso dello stesso attraverso il recettore ACE2 (McCoy, et al. 2021).
I cromosomi sessuali contribuiscono alle differenze genetiche e possono svolgere un ruolo importante nella funzione del sistema e negli esiti della malattia. Le femmine hanno due copie del cromosoma X mentre i maschi ne hanno una. Il cromosoma X esprime diversi geni implicati nella risposta immunitaria, oltre al gene AR, contiene anche i geni che codificano per i recettori toll-like 7 e 8, i geni che regolano l’attività delle cellule B e T tra cui FOXP3 e molti geni codificanti per citochine. Sebbene la maggior parte degli alleli su un cromosoma X siano silenziati, molti sfuggono all’inattivazione e risultano iperespressi nelle femmine. In questo contesto è interessante osservare come anche il gene ACE2 mappa sul cromosoma X e quindi anche i livelli differenziali di espressione di ACE2 influenzano la gravità della malattia. È noto infatti che l’espressione tissutale di ACE2 in organi come il testicolo, il sistema cardiovascolare e gastrointestinale ha un impatto importante nell’evoluzione del COVID-19. Ridotti livelli di ACE2 nei polmoni, nel rene e nel cuore, per effetto dell’estriolo per esempio, si traduce in un esito protettivo nelle donne. Al contrario mutazioni rari dei geni TLR7 nei maschi, che ne possiedono una sola copia, si associano ad un fenotipo malattia molto grave. Queste mutazioni sono state trovate in circa l’1% dei pazienti COVID-19 gravi (Asano, et al. 2021).
In conclusione, tutti i risultati di studi epidemiologici e biologici ci dicono che il sesso è un importante fattore di rischio di mortalità e risposta alla pandemia di COVID-19. Per questo è necessario, integrare le differenze di sesso nelle ricerche sul COVID-19. La comprensione delle differenze tra i sessi deve necessariamente essere considerata prima di ogni intervento terapeutico e/o di screening ai fini di una medicina sempre più personalizzata.
La video Intervista
Riferimenti bibliografici
- Ambrosino, I., et al.
- 2020 Gender differences in patients with COVID-19: a narrative review. Monaldi Arch Chest Dis 90(2).
- Asano, T., et al.
- 2021 X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19. Sci Immunol 6(62).
- Cai, H.
- 2020 Sex difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med 8(4):e20.
- Gebhard, C., et al.
- 2020 Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe. Biol Sex Differ 11(1):29.
- McCoy, J., et al.
- 2021 Androgen receptor genetic variant predicts COVID-19 disease severity: a prospective longitudinal study of hospitalized COVID-19 male patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(1):e15-e17.
- Thomas, N., C. Gurvich, and J. Kulkarni
- 2021 Sex Differences and COVID-19. Adv Exp Med Biol 1327:79-91.
