Evinacumab per il trattamento dell’ipercolesterolemia

Familiare omozigote

Per il trattamento di pazienti con alti livelli di colesterolemia e quindi a maggior rischio di eventi cardiovascolari, ad oggi sono disponibili numerose opzioni farmacologiche. Questi farmaci, che comprendono le statine, l’ezetimibe, l’acido bempedoico e gli inibitori di PCSK9, abbassano in modo efficace i livelli di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, queste opzioni terapeutiche sono molto meno efficaci in pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH), malattia genetica caratterizzata da livelli estremamente alti di colesterolo LDL, patologia vascolare prematura e xantomi tendinei. In particolare, i pazienti omozigoti (frequenza di 1 ogni 160.000 - 300.000 persone) hanno un altissimo rischio di sviluppare patologie cardiovascolari anche prima dei 20 anni di vita.  Nel caso di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) con assenza di attività funzionale del recettore per le LDL (mutazione null), si ha una risposta quasi nulla ai farmaci sopra elencati, mentre in pazienti con mutazioni denominate “defective” o “non-null” si osserva una risposta minima e spesso insufficiente.

            In questo contesto si inseriscono i risultati dello studio di fase 3 “ELIPSE HoFH” che ha previsto il trattamento di pazienti HoFH con evinacumab, un anticorpo monoclonale che lega e quindi inibisce la proteina ANGPTL3 (Angiopoietin-like 3). Evinacumab è stato somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 15 mg/Kg di peso corporeo ogni 4 settimane. ANGPTL3, prodotta dal fegato, inibisce la lipasi lipoproteica, un enzima che scompone i trigliceridi plasmatici a livello dei capillari del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo ¹. Il ruolo di ANGPTL3 nel metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi è stato descritto circa 20 anni fa in studi condotti su topi portatori di una mutazione nel gene Angptl3. Più recentemente, studi genetici hanno osservato che soggetti portatori di mutazioni con perdita di funzione in ANGPTL3 avevano contemporaneamente livelli plasmatici eccezionalmente ridotti sia di trigliceridi, di colesterolo LDL e di colesterolo HDL (lipoproteine ​​ad alta densità). A questo profilo lipidico si associava una riduzione del rischio cardiovascolare ². 

            Ad oggi non è ancora del tutto chiaro come il deficit di ANGPTL3 porti ad una riduzione dei livelli di colesterolo LDL, sebbene questo effetto sembri essere indipendente dalla funzione del recettore per le LDL. Infatti, il silenziamento genico di ANGPTL3 è associato ad una riduzione della secrezione di apoB ed un aumento della captazione e degradazione sia delle LDL ma anche delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL), ovvero ricche in trigliceridi ³.  È proprio questa caratteristica a rendere ANGPTL3 un bersaglio farmacologico importante per i pazienti affetti da HoFH. Nello studio “ELIPSE HoFH”, che ha reclutato 65 HoFH di cui 21 con funzionalità nulla del recettore delle LDL, il trattamento con evinacumab per 24 settimane ha ridotto i livelli plasmatici di colesterolo LDL di quasi il 50% (Figura 1) e quelli di colesterolo HDL del 30%. Sempre dopo 24 settimane, la frequenza degli eventi avversi non differiva se confrontata a quelli del gruppo placebo ⁴.