HDL: Un playmaker nella riduzione del rischio CV residuo

Nell’epoca delle statine, i livelli di colesterolo HDL sono determinanti nella gestione del rischio cardiovascolare residuo

Come è noto, il rischio cardiovascolare è determinato dalla compresenza ed interazione di diversi fattori di rischio. In ottica lipidologica, anche grazie all’ottima efficacia preventiva delle statine, negli ultimi due decenni ci si è concentrati fortemente su di un’ipotesi LDL-centrica del rischio cardiovascolare. Effettivamente il colesterolo LDL (LDL-C) è l’unico fattore di rischio noto (oltre al fumo di sigaretta) per il quale ad oggi non si sia trovata una soglia di riduzione sotto la quale non si abbia comunque, per quanto piccolo, un beneficio in termini di riduzione del rischio di sviluppare un evento cardiovascolare. Tuttavia, la letteratura scientifica non ha mai distolto completamente l’attenzione da un importante determinante lipidico del rischio cardiovascolare, rappresentato dal colesterolo HDL. Le HDL sono lipoproteine ad alta densità con una struttura relativamente complessa, deputate ad una funzione protettiva essenziale per la salute delle arterie, il così detto trasporto inverso del colesterolo. Infatti, le beta HDL giovani, relativamente delipidate, di forma discoidale, hanno la capacità di estrarre colesterolo ossidato dai macrofagi inclusi nella parete arteriosa tramite il recettore ATP binding cassette (ABCA1). Una volta in circolo le HDL sono rimodellate dalla lecitina-colesterolo aciltransferasi (LCAT) che esterifica il colesterolo estratto relegandolo nel core dell’HDL che si trasforma quindi in HDL2 e poi HDL3. Le HDL possono poi fornire il colesterolo alle ghiandole surrenali per la sintesi di ormoni steroidei ed acidi biliari, via interazione con il recettore scavenger di tipo B classe I (SR-BI) oppure restituire colesterolo alle lipoproteine contenenti apoB (LDL e VLDL) tramite la colesteryl ester trasfer protein (CETP).

Non è ancora chiaro se l’azione delle HDL sia associata solo al loro ruolo essenziale nel contro-trasporto del colesterolo, ad un’azione farmacologica diretta sulla parete vascolare, alla ridotta aterogenicità delle LDL o ad un’azione “pleiotropica” coinvolgente tutti questi fattori. Infatti, le HDL hanno azione antiossidante, antinfiammatoria, antiapoptotica, antitrombotica, endotelio-riparativa e vasodilatatrice.

Le conoscenze di biologia e fisiologia quindi delineano le HDL come un efficiente sistema antiaterogeno, almeno in condizioni di salute. Tuttavia, come Medici abbiamo la necessità di conferme nella pratica clinica. L’epidemiologia fornisce dati pressoché univoci.

Dai tempi dello studio di Framingham, infatti, sappiamo che, a parità di livelli di altri fattori di rischio, ed in particolare di colesterolemia LDL, chi ha bassi livelli di HDL ha un rischio quasi doppio di sviluppare patologia coronarica. Analizzando con attenzione i dati si osserva però come LDL e HDL si comportino in modo sinergico, per cui avere sia LDL elevato che HDL basso potenzia quasi esponenzialmente il rischio associato al solo colesterolo LDL elevato. Risultati analoghi sono stati riportati anche in popolazioni europee come quella arruolata nello studio PROCAM.

Nell’interpretare i dati epidemiologici riguardanti HDL e rischio cardiovascolare esiste un problema di base. Tutto ciò che aumenta l’HDL (attività fisica, sospensione del fumo di sigaretta, modiche quantità di alcool nella dieta, scarso/nullo apporto di acidi grassi transesterificati) riduce proporzionalmente il rischio di malattia cardiovascolare e non è perfettamente noto quanta di questa riduzione passi per il colesterolo HDL o meno.

Che il colesterolo HDL sia un determinante principale del rischio cardiovascolare residuo ce lo mostrano chiaramente gli studi condotti con statine, nei quali la riduzione del rischio ottenuta è spesso inferiore nei soggetti che hanno mantenuto livello non ottimali di colesterolo HDL rispetto a quelli con HDL normale-alto.

Un esempio prototipico in tal senso ci viene dal grande studio TNT (Treating to New Targets), che ha coinvolto circa 10.000 soggetti in prevenzione secondaria per coronaropatia, randomizzati ad atorvastatina 10 mg/die o 80 mg/die.

Il risultato principale dello studio è stato quello di dimostrare che il target di 70 mg/dL ottenuto col dosaggio maggiore di statina è quello associato alla maggiore riduzione di rischio cardiovascolare.

Tuttavia, ciò che si è osservato è stato anche che i pazienti con HDL più basso sono stati protetti molto meno dall’ombrello della statina rispetto a quelli con HDL più elevato.

Un ulteriore quesito che vogliamo porci in questo breve articolo è se aumentare farmacologicamente i livelli plasmatici di HDL sia di per sé associato ad una significativa riduzione del rischio cardiovascolare.

Nonostante da un punto di vista fisiopatologico dovremmo pensare che la risposta sia intuitiva, nell’analisi delle evidenze cliniche disponibili bisogna essere molto cauti.

Infatti, una recente meta regressione dei trial clinici disponibili, conclude con l’affermazione che la riduzione della colesterolemia LDL determina una riduzione di rischio preponderante rispetto a quella attribuibile all’aumento della colesterolemia HDL.

Il dato è incontestabile, se non per il fatto che i trial inclusi nella meta-regressione, includendo per lo più pazienti trattati con statine e, meno, fibrati, sono stati trattati con farmaci non in grado di aumentare significativamente la colesterolemia HDL e quindi il peso dell’aumento osservato è forzatamente scarso.

Inoltre, la maggior parte di questi trial non erano stati disegnati per valutare l’effetto dei farmaci testati su pazienti con un quadro specifico di ipoalfalipoproteinemia.

Se invece si valuta l’effetto di un aumento significativo della colesterolemia HDL ottenuta con la somministrazione di acido nicotinico negli studi CLAS (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) (+37%), HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) (+26%) e ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2) (+21%) si è potuto osservare rispettivamente una regressione della stenosi coronarica (studio angiografico), della mortalità cardiovascolare globale e dello spessore medio-intimale carotideo, indipendentemente dalla colesterolemia LDL.

In un recente studio condotto selettivamente su pazienti con HDL-C <40 mg/dL e già in trattamento stabilizzato con statine, la somministrazione di acido nicotinico a lento rilascio 2gr/die, ha portato ad un innalzamento della colesterolemia HDL (+23%) senza alcun effetto sulla colesterolemia LDL.

In questi pazienti è stata eseguito un monitoraggio con risonanza magnetica delle lesioni ateromasiche carotidee e si è osservata, già ad un anno, una significativa regressione delle lesioni stesse, proporzionale all’aumento della colesterolemia HDL. Oltre alla scelta del paziente giusto da trattare per ottenere un risultato tangibile via innalzamento delle HDL circolanti, è anche necessario scegliere il trattamento adeguato. Infatti, le recente evidenze derivate dallo studio ILLUMINATE ci hanno chiaramente dimostrato come non sia sufficiente un aumento quantitativo delle molecole circolanti, ma che la qualità delle HDL elevate è almeno altrettanto importante.

La differenze che passa fra il torcetrapib e l’acido nicotinico sembra proprio sussistere nella qualità delle HDL innalzate, nel primo caso non funzionali o disfunzionali, nel secondo molto simili se non identiche a quelle prodotte fisiologicamente dall’organismo umano sano.

Ulteriori studi in corso forniranno chiarimenti circa l’identificazione dei pazienti che maggiormente potranno ottenere un vantaggio prognostico dall’innalzamento farmaco-indotto del colesterolo HDL.