I nuovi farmaci biotecnologici per il trattamento delle dislipidemie mostrano i primi dati di fase II all’American Heart 2012.

Nella splendida cornice di Los Angeles, con qualche giorno di anticipo rispetto al solito, si è svolta dal 3 al 7 novembre l’annuale sessione scientifica dell’American Heart Association. Numerosi ricercatori provenienti da tutto il mondo si sono succeduti nella presentazione dei risultati dei loro studi che hanno riguardato tutti i rami della Cardiologia, dalla ricerca di base ai fattori di rischio, alla prevenzione e al trattamento delle patologie. Oltre ai late breaking clinical trial, i circa 20.000 iscritti, provenienti per la metà dagli Stati Uniti, hanno potuto partecipare, durante i cinque giorni di congresso, a quattro sessioni speciali con la presentazione di 19 trial che hanno esaminato farmaci con studi di fase II. Inoltre, si è svolta la sessione “Una visione del futuro” a cura dei pazienti cardiovascolari e un’altra sessione speciale in cui sono state esaminate le controversie nella presentazione e nella pubblicazione dei dati.

1-4-2012Tra gli argomenti di questa sessione, ci sono stati il controllo indipendente dei dati dei trial clinici e la gestione dei conflitti di interesse. Per la prima volta, al congresso dell’AHA, è stato ospitato il “Case Theatre” che ha offerto sette procedure preregistrate, presentate e discusse come dal vivo dai maggiori esperti del settore, con la possibilità di fermare e rivedere parti della procedura e discuterne interattivamente con l’esperto che l’ha eseguita. Tra tutti i trial presentati, particolare interesse hanno destato i tre nuovi studi di Fase II con due anticorpi monoclonali anti Proprotein Convertase Subtilisin Kexin tipo 9 (PCSK9). Questi anticorpi, anche se ancora in fase di sviluppo clinico relativamente precoce, stanno generando grande entusiasmo in quanto hanno mostrato rilevanti effetti sulla riduzione del colesterolo LDL additivi a quelli delle statine. Tuttavia, è ancora poco noto il loro profilo di sicurezza. Gli anticorpi funzionano inibendo la PCSK9, proteina che si lega ai recettori LDL degradandoli, rendendoli quindi meno disponibili sulle cellule epatiche per rimuovere l’eccesso di LDL dal sangue. Inoltre, le tradizionali terapie di riduzione dei livelli di LDL, come le statine, stimolano la produzione di PCSK9, limitandone la loro capacità di abbassare i livelli di LDL. Pertanto, bloccando il PCSK9, si utilizza un nuovo meccanismo per abbassare il colesterolo LDL. Ci sono molti di questi anticorpi in fase di sviluppo; tuttavia, la maggior parte dei dati presentati sono quelli riguardanti il Regeneron (Sanofi), REGN727. In fase II ci sono anche altri due anticorpi (sviluppati da Amgen e Pfizer) che hanno mostrato effetti molto simili, con un abbassamento dei livelli di LDL tra il 40% e il 60%. Riassumendo i risultati, Peter Wilson della Emory University School of Medicine, di Atlanta, ha detto che “le informazioni presentate hanno aggiunto dati su altre 450-500 pazienti”. “Ora abbiamo una terapia biotecnologica per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Gli effetti sui lipidi dovuti a questi anticorpi sono davvero molto buoni. Sono molto efficaci ed estremamente promettenti. Tuttavia”, ha aggiunto, “tutti gli occhi saranno ora sulla sicurezza e risultati a lungo termine.” Il dottor Wilson ha osservato che gli eventi avversi segnalati finora sono qualche mialgia e rialzo della creatinina-chinasi, ma i rischi appaiono piuttosto bassi. “Questi effetti collaterali possono essere un problema se i pazienti sono in terapia con statine” ha sottolineato aggiungendo “Non abbiamo visto ancora molto su anomalie della funzionalità epatica.” Molte altre informazioni su tutti questi anticorpi saranno disponibili su larga scala con gli studi di fase III che ora stanno partendo sia con il Regeneron (Sanofi) che con i prodotti di Amgen in pazienti post-SCA. Entrambi questi agenti sono somministrati mediante iniezione sottocutanea: Regeneron una volta ogni due settimane e il prodotto di Amgen una volta ogni quattro settimane. L’anticorpo di Pfizer è stato somministrato per infusione endovenosa una volta ogni quattro settimane, ma Wilson ha detto di sperare che anche questo possa essere somministrato con iniezione sottocutanea. Dei trial presentati, lo studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin-Intolerant Subjects) ha riguardato pazienti intolleranti alle statine. Presentato da Evan Stein, del Metabolic and Atherosclerosis Research Center di Cincinnati e pubblicato on line contemporaneamente sul JAMA, ha arruolato 160 pazienti randomizzati a tre diverse dosi di AMG-145, una combinazione di AMG-145 più ezetimibe 10 mg al giorno, o con ezetimibe da solo. Il trattamento è stato somministrato per 12 settimane. Il colesterolo LDL al basale era 193 mg/dL. L’AMG-145 è stato associato ad una forte riduzione delle LDL con l’effetto maggiore riscontrato nel gruppo trattato con terapia di associazione con ezetimibe (Figura 1). Quattro pazienti hanno avuto eventi avversi ma nessuno di questi è stato considerato correlato al trattamento. In termini di effetti collaterali, Stein ha affermato che “problemi muscolari si sono verificati in circa il 3% dei pazienti in monoterapia, simile a quello con ezetimibe, ma questo è stato aumentato dal 5% al 6% per il trattamento congiunto”. Stein ha descritto la tollerabilità come “buona” considerando che tutti i pazienti avevano avuto effetti collaterali muscolari con le statine. 2-4-2012Due pazienti hanno avuto innalzamenti delle CK di oltre 10 volte il limite superiore della norma, mentre non sono state osservate anomalie del fegato. Un secondo studio che ha utilizzato l’AMG-145, lo studio RUTHERFORD (Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder), è stato presentato dal dr. Raal (University of Witwatersrand, Johannesburg, Sud Africa) e pubblicato contemporaneamente su Circulation. Nello studio sono stati arruolati 168 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, già trattati con statine, ma con alti livelli di LDL (in media 158 mg/dL) e randomizzati ad una delle 2 dosi di AMG-145 o placebo. I risultati sono stati simili a quelli visti nello studio GAUSS. Due pazienti hanno avuto un evento avverso, tuttavia non correlato al trattamento. Tre pazienti trattati AMG-145 hanno avuto un innalzamento delle CK, tutti correlati a un intenso esercizio fisico, che si è risolto spontaneamente. Sulla stessa linea sono stati i risultati dello studio presentato dal dottor B. Gumbiner –(Pfizer, Inc., San Diego). Il trial di fase II, in doppio cieco, randomizzato, versus placebo ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del RN316 in pazienti ipercolesterolemici in trattamento con dosi massime di atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina. Nello studio sono stati arruolati complessivamente 135 soggetti con ipercolesterolemia in condizioni cliniche stabili e trattati con RN316 a varie dosi per via endovenosa o placebo. I soggetti sono stati trattati ogni 4 settimane per 12 settimane (3 infusioni) con follow-up per almeno 8 settimane. La riduzione media del colesterolo LDL rispetto al basale nel gruppo trattato è stata marcata raggiungendo il -56% con il dosaggio massimo di RN316 (Figura 2). In un numero significativo di pazienti (circa il 30%) si è reso necessario sospendere momentaneamente il farmaco per la riduzione del LDL ≤ 25 mg/dl. Gli eventi avversi lievi sono stati non considerati correlati al RN316 e risolti al termine dello studio, mentre in 2 soggetti si è resa necessaria la sospensione del trattamento per comparsa di eventi avversi gravi anche se considerati non correlati al RN316. Sempre in ambito delle dislipidemie, ma con un target diverso, sono stati i risultati finali del dal-OUTCOMES trial, studio di fase III in cui è stata testata l’efficacia dell’inibizione della proteina di trasferimento del colesterolo (CETP) mediante il dalcetrapib (Hoffman-La Roche). Lo studio, presentato lunedì e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, pur portando interessanti risultati dal punto di vista di incremento delle HDL, non ha dimostrato un impatto sugli esiti clinici. Lo studio è stato interrotto dopo un’analisi ad interim che ha mostrato come il farmaco incrementava il colesterolo HDL di circa il 30% ma non produceva effetti clinici. Dalcetrapib è il secondo inibitore della CETP a cadere nel dimenticatoio, nonostante l’entusiasmo iniziale dovuto all’aumento dei livelli di colesterolo HDL. Nel 2005, Pfizer ha interrotto la sperimentazione di torcetrapib quando è stato rivelato, nello studio ILLUMINATE, che il farmaco aumentava il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Altri due inibitori del CETP, evacetrapib (Lilly) e anacetrapib (Merck) sono attualmente in fase III di sperimentazione. È importante sottolineare che i due giocatori rimasti in campo sono molto diversi dai loro predecessori: riducono in modo marcato il colesterolo LDL e le VLDL, e aumentano molto il colesterolo HDL, molto di più di dalcetrapib. Nello studio DEFINE (Determining the EFficacy and Tolerability of CETP Inhibition with AnacEtrapib), anacetrapib ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 36% e aumentato i livelli di colesterolo HDL del 138% nei pazienti con malattia coronarica e in terapia con una statina; evacetrapib ha dimostrato di avere una potenza simile, riducendo il colesterolo LDL del 52% quando aggiunto alla terapia con statine e aumentando il colesterolo HDL del 129%. Sotto il cielo dell’AHA di Los Angeles, le biotecnologie sembrano veramente molto vicine e promettenti…il futuro è a un passo da noi.

Giuseppe Marazzi
IRCCS San Raffaele
Roma

 

Fonte: cardiolink.it

 

%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo:

Questo sito utilizza cookies di profilazione. Continuando nella navigazione accetti l'utilizzo dei cookies esclusivamente per finalità statistiche. maggiori informazioni

Questo sito utilizza i cookie per fornire la migliore esperienza di navigazione possibile. Continuando a utilizzare questo sito senza modificare le impostazioni dei cookie o cliccando su "Accetta" permetti il loro utilizzo.

Chiudi