Up to date sul management e trattamento alla luce delle linee guida ESC 2021
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Si auspicano grandi cambiamenti già nei prossimi mesi, che speriamo possano coinvolgere direttamente anche i medici di Medicina Generale oltrechè gli internisti, circa il trattamento proprio dei pazienti più “difficili”, cioè di quelli che presentano una frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%.
Novità importanti sono già state presentate circa il trattamento dello scompenso cardiaco (SC) a frazione di eiezione depressa (HFrEF, FE < 40%): in occasione del Congresso della Società Europea di Cardiologia tenutosi in modalità virtuale anche quest’anno (27-30 agosto 2021) data l’emergenza pandemica Covid-19, sono state pubblicate le nuove linee guida sul management dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica che aggiornano le precedenti del 2016, oramai divenute vetuste data la grande mole di evidenze emerse in questi anni circa l’efficacia dei nuovi trattamenti.
Cerchiamo qui di seguito di riassumere brevemente le principali novità e le raccomandazioni allo stato attuale:
- una nuova categoria di farmaci, gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2-inibitori), anche detti “gliflozine”, inizialmente utilizzati come farmaci ipoglicemizzanti orali innovativi nel paziente diabetico di tipo 2, hanno accumulato una gran quantità di evidenze negli ultimi anni a supporto del loro utilizzo come farmaci “di prima linea” nel paziente con HFrEF, dimostrandosi in grado di ridurre la mortalità ed il tasso di riospedalizzazioni in misura significativa, sia nel paziente diabetico che non affetto da diabete mellito. L’effetto si è dimostrato additivo alla terapia “on top”, che va pertanto al di là della riduzione della glicemia o della volemia indotta da questi farmaci, ed i cui meccanismi di azione a tale livello sono ancora oggetto di studio. I due farmaci più studiati sono Empagliflozin e Dapagliflozin al momento, ma vi sono dati promettenti anche per Canagliflozin e Sotagliflozin (quest’ultimo non ancora in commercio, e dimostratosi addirittura in grado di ridurre la mortalità a breve termine e le riospedalizzazioni nello scompenso cardiaco acuto a 30 giorni). Tutto ciò sembra far presagire un effetto “di classe”.
- l’unico inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI) Sacubitril/Valsartan disponibile al momento, capostipite di questa nuova classe di farmaci specifici per la cura della SC, sulla scorta dei dati dello studio PARADIGM pubblicato nel 2015 (interrotto precocemente dopo 2,7 anni di follow-up per chiaro beneficio nel braccio Sacubitril/Valsartan), testato contro l’ace-inibitore di riferimento Enalapril, ha dimostrato di ridurre del 20% la mortalità per tutte le cause, il tasso di riospedalizzazioni e la mortalità cardiovascolare, migliorando in maniera significativa la qualità di vita ed i sintomi del paziente, ed in grado anche di ridurre un rimodellamento inverso del ventricolo sinistro in molti casi (cioè promuovendo un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra). Recenti evidenze hanno permesso di rilevare come già dopo pochi mesi il rimodellamento inverso permette di evitare l’impianto di un defibrillatore per la prevenzione della morte improvvisa su base aritmica, non indicato nei pazienti con FE > 35%. Inoltre, le sottoanalisi dello studio PARAGON-HF (che ne ha testato l’efficacia nella FE > 45%) hanno svelato come vi sia un apprezzabile beneficio sulla riduzione dei principali outcomes per coloro che avevano una FE sino al 57% e per le donne
- la correzione del deficit di ferro nel paziente scompensato si è dimostrata efficace e sicura, a patto che avvenga per via endovenosa e non per via orale. Il ferro carbossimaltoso, una forma “iperconcentrata” di ferro disponibile per via endovenosa, ha permesso di ridurre il tasso di riospedalizzazioni sia nel paziente con insufficienza cardiaca ambulatoriale “stabile” (del 61%) che nel paziente con insufficienza cardiaca acuta (studio AFFIRM-AHF, riduzione del 26%), con FE < 50%, sfiorando la riduzione della mortalità. Anche in questo caso sono in corso studi sul HFpEF. Da notare che tale correzione dev’essere sempre “in aggiunta” a tutti gli altri trattamenti standard, dimostrando la cura e l’importanza della diagnosi anche delle comorbilità associate. Per deficit di ferro, come definizione internazionale, si intende:
- ferritina < 100 ng/mL
- oppure ferritina compresa tra 100 e 300 + saturazione transferrina < 20%
Qui di seguito la principale tavola tratta dalle linee guida ESC 2021 che sintetizza il cambio di paradigma nella terapia del HFrEF: l’abbandono dell’approccio “a step” (aggiunta progressiva dei farmaci “evidence based” se paziente ancora sintomatico, con sostituzione di ace-inibitore o sartano con Sacubitril/Valsartan solo in seconda battuta) in sostituzione dell’introduzione immediata di tutti e quattro i farmaci dimostratisi efficaci. Ciò è fondamentale per aggredire il cosiddetto “periodo vulnerabile” post-dimissione e ridurre le riospedalizzazioni precoci: difatti il 25% dei pazienti con età > 65 anni sperimenta una nuova riospedalizzazione entro i primi 30 giorni, con distribuzione gaussiana degli eventi e picco intorno al 14° dalla dimissione. E’ per questo che si rende necessario intervenire il più precocemente possibile, già durante la degenza e nel periodo “pre-dimissione” del paziente con scompenso cardiaco acuto ricoverato.
Rimangono un caposaldo del trattamento gli MRA (antagonisti recettoriale dell’aldosterone, spironolattone e eplerenone) ed i betabloccanti (BB) indicati, cioè Nebivololo, Metoprololo, Carvedilolo e Bisoprololo.
La cosa particolarmente importante da sapere è che l’efficacia sugli outcomes compositi di riduzione delle riospedalizzazioni e morte cardiovascolare è documentabile già molto precocemente (in media 15-20 giorni dalla randomizzazione contro placebo nei trial principali) con l’uso sia dei farmaci più datati (Enalapril, Carvedilolo, Eplerenone) che delle nuove terapie (Sacubitril/Salsartan, Empagliflozin). Ecco perché il ritardare l’inizio dei farmaci e la loro titolazione ai dosaggi dimostratisi efficaci, qualora la cosa sia possibile, rischia da far perdere al paziente quell’opportunità che i dati di letteratura ci consegnano di aggredire il “periodo vulnerabile” post-dimissione.
- un’ulteriore elemento di novità è rappresentato dal trattamento della forma precedentemente definita “a frazione di eiezione intermedia” (FE compresa tra 41 e 49%) e già introdotta come nuovo concetto dalle linee guida ESC 2016, concetto poi recepito anche dalle linee guida americane. Questa forma rappresenta circa il 25% di tutti i casi si scompenso cardiaco. E’ stato modificato il nome in “scompenso cardiaco a frazione di eiezione moderatamente ridotta” (HFmrEF): questo cambio di nome non è fine a sé stesso, ma presuppone anche in questo caso un “cambio di paradigma”. Sono state infatti recepite numerose evidenze derivanti da studi osservazionali retrospettivi e post-hoc di grandi trial condotti in passato e di recente, in cui si è rilevata una concordanza chiara sull’efficacia di molti dei farmaci già utilizzati per la forma HFrEF nel ridurre riospedalizzazioni e mortalità. Le linee guida hanno posizionato in classe II-B, livello di evidenza C, l’uso di ACEI-ARB, BB, Sacubitril/valsartan e MRA, lasciando in classe I-C l’uso dei diuretici dell’ansa per contrastare i segni di congestione ed i sintomi. Pertanto la raccomandazione principale, in contrasto con quella precedente del 2016, è di trattare la forma HFmrEF come se si trattasse di una forma HFrEF piuttosto che una forma di scompenso a FE preservata. E’ dunque importante riconoscere anche questa forma mediante l’imprescindibile uso dell’ecocardiogramma per erogare le migliori cure disponibili a questi pazienti.
- La pubblicazione dallo studio EMPEROR-PRESERVED, avvenuta sul New England Journal of Medicine in contemporanea al Congresso ESC 2021, ha dimostrato per la prima volta una riduzione delle riospedalizzazioni con l’uso di Empagliflozin contro placebo per i pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (HFpEF, FE > 50%). Se ciò dovesse essere dimostrato anche con altre gliflozine (in corso lo studio Deliver in cui viene testato Dapagliflozin in HFpEF) emergerà per la prima volta una classe farmacologica efficace nel trattamento della forma preservata di scompenso cardiaco, su cui al momento non abbiamo a tutt’oggi armi efficaci. Ancora, essi hanno mostrato anche la capacità di prevenire la sindrome, riducendo il tasso di incidenza di SC nel paziente diabetico già dopo pochi mesi dal loro utilizzo rispetto ad altre classi farmacologiche “neutre” (insulina, DPP-4, sulfaniluree, metformina).
Purtroppo allo stato attuale dobbiamo ancora registrare una significativa discrepanza tra quanto raccomandato dalle linee guida internazionali e ciò che è permesso dagli enti regolatori italiani per quanto riguarda la prescrivibilità dei nuovi farmaci nella terapia dello scompenso cardiaco:
- per quanto riguarda l’uso di Sacubitril/Valsartan, è tuttora vigente il piano terapeutico che ne vincola e limita la prescrivibilità, escludendo spesso l’internista ed alcune unità operative di Medicina Interna (con variabilità notevoli tra regione e regione: ad esempio nella regione Marche alcune Unità Operative di Medicina Interna non sono state individuate come centri prescrittori). Non solo, ma il piano terapeutico non contempla l’uso del farmaco nel paziente “naive” da ACEI-ARB come invece le attuali linee guida raccomandano (data la chiara superiorità dello stesso nei confronti dell’ace-inibitore, e visti gli studi pubblicati su questa specifica popolazione di pazienti), non permettendone l’uso se il paziente non è già in trattamento con ACEI-ARB da almeno 6 mesi. Ancora, il farmaco non è prescrivibile per pazienti che hanno una FE > 35%. Il piano terapeutico è rimasto pertanto fermo ad evidenze scientifiche che arrivano sino al 2014
- gli SGLT-2 Empagliflozin e Dapagliflozin hanno già in scheda tecnica l’indicazione per il trattamento del paziente con HFrEF (< 40%) ma allo stato attuale non vi è ancora la rimborsabilità del farmaco da parte del Sistema Sanitario Nazionale. E’ garantita la rimborsabilità solamente nel paziente diabetico con prescrivibilità e piano terapeutico del medico diabetologo: nel non diabetico il farmaco è attualmente nei fatti ancora in classe C (a carico del paziente, con costi non accessibili a tutti) sino a che l’ente regolatorio italiano dei farmaci AIFA non avrà concesso la rimborsabilità
Ci auguriamo che tali problematiche vengano superate quanto prima nell’interesse in primis dei pazienti, ma anche dello stesso SSN che vedrebbe ridotti i costi per riospedalizzazioni evitabili, riconoscendo nel contempo al medico internista il ruolo centrale che gli appartiene nella cura di questa patologia, che rappresenta la prima in ordine di frequenza di ricoveri proprio nelle Unità Operative di Medicina Interna.
Dr. Nicola Tarquinio
Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Presidio Ospedaliero di Osimo – INRCA IRCSS
