Insufficienza renale cronica e terapia anticoagulante: un connubio a cui prestare attenzione

La malattia renale cronica, che colpisce fino al 15% degli adulti in tutto il mondo, è associata ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause, indipendentemente da altri fattori di rischio noti. Tra le condizioni particolarmente comuni nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) vi è la fibrillazione atriale (FA), l’aritmia sostenuta più diffusa a livello mondiale e fattore di rischio di ictus tromboembolico e di mortalità per tutte le cause. Numerosi sono i meccanismi sottostanti l’associazione tra le due condizioni (Tabella 1) [1]. L’IRC, infatti, è associata a una serie di substrati aritmogeni. L'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che accompagna la progressione della malattia renale cronica, e l’aumento nei livelli circolanti di angiotensina II contribuiscono all'apoptosi dei miociti atriali ed alla fibrosi interstiziale [1]. La fibrosi miocardica è comune nella malattia renale cronica e ciò può fornire un substrato strutturale che favorisce la comparsa di aritmie. In parallelo, la dilatazione atriale sinistra e la disfunzione diastolica, caratteristiche anatomofunzionali associate alla FA, sono più comuni nei pazienti con IRC rispetto a quelli con buona funzione renale [1]. Infine, lo stato infiammatorio cronico sistemico che si associa ad IRC correla con il rischio di FA e di recidiva della stessa dopo cardioversione [1]. Al contempo, tuttavia, la disfunzione renale provoca alterazioni emostatiche sia di natura protrombotica che emorragica. Tali cambiamenti sono influenzati dai vari meccanismi patofisiologici che causano l’IRC e differiscono tra le condizioni di danno renale acuto rispetto ai diversi stadi di IRC. Ciò ha un impatto anche sull’affidabilità dei punteggi di stima del rischio ischemico ed emorragico in questi pazienti.

Nella popolazione generale con FA, ad aumentato rischio di complicanze tromboemboliche, la terapia anticoagulante orale per la tromboprofilassi dell’ictus è universalmente raccomandata nelle linee guida cliniche. Tuttavia, così come la terapia di prevenzione cardiovascolare a base di statine, di comprovata efficacia e sicurezza in individui con buona funzione renale, non conserva il medesimo rapporto rischio/beneficio in pazienti con malattia renale cronica - nello specifico, non riducendo la mortalità in pazienti con IRC in stadio 5 -, allo stesso modo i dati disponibili pongono un enigma clinico rispetto alla decisione di iniziare la terapia anticoagulante in pazienti con FA e coesistente IRC avanzata [1,2]. Ad oggi, infatti, i pochi ampi studi osservazionali che hanno studiato specificamente gli outcome della terapia anticoagulante orale in pazienti con IRC avanzata e FA hanno prodotto risultati contrastanti, sia nelle coorti di individui non dializzati che in quelle di pazienti con malattia renale allo stadio terminale [1]. Uno studio condotto su oltre 1600 individui ha riportato un aumento paradossale del rischio di ictus ischemico in pazienti con IRC, emodializzati e non, affetti da FA e trattati con terapia anticoagulante orale a base di antagonista della vitamina K [3]. Nello specifico, rispetto al non utilizzo, l'uso di warfarin si associava ad un rischio significativamente aumentato di nuovo ictus (rapporto di rischio 1.93; intervallo di confidenza [CI] al 95% 1.29-2.90). Prima di questo studio, altri studi retrospettivi avevano riportato risultati contrastanti. Specificamente, da una disamina condotta su piccola casistica di pazienti con FA ed IRC in dialisi (n=61) non emergevano differenze nel rischio di ictus tra utilizzatori e non utilizzatori di warfarin [4]. Un altro studio su quasi 500 pazienti dializzati non riscontrava differenze nell’incidenza di ictus tra individui con FA “sottotrattati” in termini di terapia anticoagulante (prevalenza del 24% dell’uso di warfarin; n=127) ed individui senza FA (n=349) [5]. In un ulteriore studio si riportava un vantaggio in termini di sopravvivenza in 123 pazienti dializzati ospedalizzati per FA che, però, assumevano warfarin già prima dell’ospedalizzazione [6].

Diverse considerazioni si applicano all’uso del warfarin in corso di IRC. Nei pazienti con IRC grave rispetto a quelli con IRC lieve o con buona funzione renale, il tempo trascorso nell'intervallo target di INR risulta essere inferiore e lo stesso controllo dell’INR è più labile, determinando un aumento del rischio di ictus, sanguinamento e morte in questi pazienti [7]. Anche se metabolizzato a livello epatico, la dose terapeutica di warfarin in corso di IRC grave è tipicamente del 20% inferiore rispetto a quella necessaria in caso di funzione renale normale o solo lievemente compromessa [8]. I pazienti con IRC sono anche suscettibili alla nefropatia correlata agli anticoagulanti, che si manifesta come danno renale acuto secondario ad emorragia glomerulare ed ostruzione tubulare renale come conseguenza di un'eccessiva anticoagulazione [9]. In particolare, nei pazienti trattati con warfarin, la nefropatia correlata agli anticoagulanti confermata dalla biopsia sembra essere due volte più frequente in presenza che in assenza di IRC. Un’altra considerazione importante sugli antagonisti della vitamina K in corso di malattia renale cronica è il loro contributo al fenomeno della calcificazione vascolare, normalmente inibita dalla Proteina Gla di Matrice (MGP). Questa proteina, infatti, richiede la carbossilazione vitamina K-dipendente per svolgere la propria funzione [10].

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