La terapia genica per il trattamento dell’ipercolesterolemia

Inclisiran: i risultati degli studi ORION

È oramai accertato che la proproteina convertasi subtilisina-chexina tipo 9 (PCSK9) rappresenti un importante bersaglio farmacologico per il trattamento dell’ipercolesterolemia e delle patologie cardiovascolari ad essa associate 1. Ad oggi gli unici farmaci approvati che inibiscono PCSK9 sono gli anticorpi monoclonali evolocumab ed alirocumab. Tuttavia, è in via di sviluppo un terzo farmaco anti PCSK9 che potrebbe aggiungersi a questa classe terapeutica. Il nuovo agente ipolipemizzante, dal nome inclisiran, è una molecola “small interfering RNA” (siRNA) che inibisce a livello epatico la traduzione della proproteina convertasi subtilisina-chexina tipo 9 (PCSK9), portando ad un aumento del numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) negli epatociti (Figura 1). Inclisiran inibisce, quindi, in maniera specifica la sintesi di PCSK9 a livello intracellulare determinando un aumento dei livelli epatici di recettore per le LDL. 

Studi di fase I e II avevano già dimostrato la capacità di inclisiran di ridurre in maniera importante (circa 50%) il LDL-C. Più recentemente sono stati pubblicati i risultati di tre studi clinici randomizzati contro placebo relativi ad inclisiran. Nello studio ORION-9, pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) sono stati randomizzati a inclisiran (300 mg) o placebo somministrato al basale, a 90 giorni e successivamente ad ogni 6 mesi per un totale di quattro somministrazioni. Inclisiran ha determinato una riduzione del 47,9% di LDL colesterolo (LDL-C).2 ORION-10 e 11 avevano un disegno clinico simile ma sono stati arruolati pazienti con patologia cardiovascolare (CVD) e con CVD o pari rischio cardiovascolare (diabete di tipo 2, FH, o 10 anni di 20% di rischio secondo il punteggio Framingham) rispettivamente nello studio ORION-10 (n=1561) e ORION-11 (n=1617).3Entrambi gli studi hanno mostrato una riduzione pari almeno del 50% di LDL-C rispetto al placebo (Figura 2). In tutte e tre gli studi, inclisiran ha ridotto i livelli plasmatici di PCSK9 di circa l’80% ed ha mantenuto tale effetto per tutta la durata del trattamento. Inoltre, inclisiran ha ridotto in maniera significativamente il colesterolo totale, il colesterolo non-HDL (high density lipoprotein), apolipoproteina B, e i trigliceridi. Associato a questo profilo lipidico favorevole si osserva anche la riduzione del 18,6-25,6% dei livelli di lipoproteina (a) [LP (a)]. I livelli di HDL colesterolo sono aumentati nel gruppo di pazienti trattati con inclisiran, sebbene non ci siano state variazioni significative della proteina C reattiva (CRP). 

Inclisiran ha inoltre mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole con solo un aumento di eventi avversi nel sito di iniezione (quali arrossamento, lividi o gonfiore) sebbene di lieve entità e nessuno grave o persistente.

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