NAO: ISTRUZIONI PRATICHE

Questo articolo è tratto dall'Indice della guida ai Nuovi Anticoagulanti Orali realizzato dalla S.Ve.M.G.* In relazione alla numerosità della letteratura scientifica che viene pubblicata sull’argomento, non è possibile sottoporre tutti gli articoli ad una analisi di revisione critica. Il giudizio sulla loro validità è quindi lasciato al lettore.

Prevenzione dell’ictus, Edoxaban per una terapia “personalizzata” nel trattamento di fibrillazione atriale e tromboembolismo venoso

Con circa 6,2 milioni di decessi l’anno, l’ictus è la seconda più comune causa di morte nel mondo, in Italia la terza dopo malattie cardiovascolari e tumori. A scatenarlo, in un caso su 5 è la fibrillazione atriale, spesso non diagnosticata o non trattata adeguatamente. Quest'aritmia che colpisce circa 800.000 italiani, aumenta 5 volte il rischio di sviluppare un ictus. Le ischemie cerebrali da fibrillazione atriale hanno una maggior probabilità di essere fatali o invalidanti su chi ne è colpito avendo così un notevole impatto sociale. I nuovi e più maneggevoli anticoagulanti orali aumentano la compliance dei pazienti, superando i limiti dell’attuale standard terapeutico a base di antagonisti della vitamina K.

Una terapia più comoda, sicura ed efficace del warfarin, quella di edoxaban in monosomministrazione giornaliera per il trattamento dei pazienti affetti da fibrillazione atriale o embolia polmonare al fine di prevenire ictus e recidive di tromboembolia venosa. Rispetto al pur efficace standard terapeutico warfarin, i nuovi anticoagulanti orali presentano numerosi vantaggi, sia nella gestione del trattamento che nei risultati: una finestra terapeutica più ampia tra efficacia anticoagulante e rischio emorragico, più veloce inizio e cessazione degli effetti, meno interazioni con altri farmaci, e nel caso di edoxaban, anche l'assenza di interazioni con gli alimenti, rendono più semplice la terapia, determinando al contempo una minore incidenza di emorragie maggiori, di ictus, tromboembolia e mortalità. "La prevedibilità e la stabilità degli effetti dei nuovi anticoagulanti orali, nonché la scarsa interazione con cibi e farmaci, rendono possibile la somministrazione dei dosaggi fissi. Il mal tollerato monitoraggio periodico della coagulazione diviene così superfluo. Questa terapia, tra l'altro anche in monosomministrazione, è meglio accettata dai pazienti grazie alla maggior semplicità ed anche alla percezione di un minor rischio di complicanze emorragiche. Si spera così di aumentare l'aderenza a lungo termine alla terapia anticoagulante che con il warfarin è del 24%", spiega il Dott. Massimo Grimaldi, Responsabile di Unità Operativa Semplice di Aritmologia presso l'Ospedale "F. Miulli" di Acquaviva delle Fonti (BA) e componente del Board scientifico dello studio ERCAF (promosso da SISMED Società Italiana Scienze Mediche).

Gli esperti hanno raccontato nei dettagli il disegno e i risultati dei due trial clinici che hanno valutato la molecola edoxaban in monosomministrazione giornaliera, per il trattamento della fibrillazione atriale (ENGAGE AF-TIMI 48) e del tromboembolismo venoso (HOKUSAI- VTE) Rispetto agli altri mega-trials sui NAO, ENGAGE AF-TIMI 48 è lo studio con la più vasta casistica (21.105 soggetti) e con il più lungo follow-up (media 2,8 anni), ed è anche l'unico trial che ha previsto la possibilità di modificare la dose, non solo all'inizio della randomizzazione ma anche durante il follow-up, da 60 mg a 30 mg in base alla presenza di uno o più fattori di rischio quali, ad esempio, clearance della creatinina (CrCL) compresa tra 30 e 50 mL/min, peso corporeo uguale o inferiore a 60 kg, o uso concomitante di determinati inibitori della glicoproteina P. I risultati del sottogruppo di pazienti a rischio sono stati coerenti con quelli del gruppo principale, ottenendo un ottimo bilanciamento tra il profilo di efficacia nella prevenzione dell'ictus e degli eventi embolici sistemici e la sicurezza, con la riduzione fino al 50% dei sanguinamenti maggiori e intracranici. "La flessibilità del dosaggio inclusa sin dalla fase di randomizzazione dello studio, rende edoxaban adatto anche per pazienti anziani, fragili, che presentano co-morbidità e quindi maggior rischio di sviluppare eventi avversi. Dunque con i nuovi anticoagulanti orali è chiara la possibilità di una terapia personalizzata: il giusto farmaco per il paziente più indicato", dichiara il Prof. Paolo Colonna, dirigente medico di cardiologia ospedaliera dell'azienda ospedaliera universitaria Policlinico di Bari e Presidente nazionale SIEC (Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare) Il trial HOKUSAI-VTE ha invece valutato, su un totale di 8.292 pazienti, l'efficacia di edoxaban in monosomministrazione giornaliera nel trattamento e nella prevenzione delle recidive di tromboembolismo venoso, compresa quindi l'embolia polmonare, che risulta essere la terza emergenza cardiovascolare dopo sindrome coronarica acuta e ictus, con notevole impatto in termini di morbilità e mortalità, prevalentemente nelle prime ore dall'episodio. Grazie al lead-in di eparina, lo studio ha permesso una maggiore aderenza alle linee guida, arruolando anche il numero maggiore di pazienti a più alto rischio. In particolare in pazienti con embolia polmonare severa, con valori del biomarker NT-proBNP ≥ 500 pg/mL, si è ottenuta una riduzione delle recidive di tromboembolia venosa di circa il 50%, con una contemporanea riduzione statisticamente significativa di sanguinamenti clinicamente rilevanti, con un risultato di 7,9% rispetto al 12,8% del warfarin. "All'efficacia edoxaban affianca, dunque, un consistente profilo di sicurezza, in un ampio range di pazienti, inclusa un'alta percentuale di coloro che presentavano condizioni severe di embolia polmonare, arruolati grazie ad un iniziale trattamento con eparina. La flessibilità di dosaggio, non solo per la possibilità di ridurre la dose di 60 mg a 30 mg in popolazioni di pazienti ben precise, ma anche per quella di poter interrompere la terapia secondo il giudizio clinico, ha permesso una maggior aderenza dello studio alla pratica clinica", ha commentato il Prof. Davide Imberti, Direttore Unità Operativa Complessa di Medicina Interna Centro Emostasi e Trombosi dell'Ospedale Civile di Piacenza. Per una migliore comprensione degli esiti della pratica clinica reale, inoltre, tutti i pazienti sono stati seguiti per 12 mesi, nonostante sia stata lasciata al medico la scelta e la flessibilità di interrompere la terapia dopo il terzo mese, termine minimo indicato dalle linee guida.

Indicazioni all’uso dei Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

• RIVAROXABAN (Xarelto, Bayer) Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (ES) nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FNAV) con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto (Gazzetta Ufficiale, serie generale n 202, del 29 agosto 2013).
• DABIGATRAN (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) Pradaxa 150 mg e 110 mg ha indicazione per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, età >75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o TIA. Pradaxa 110 mg e 75 mg ha indicazioni per la prevenzione primaria di episodi trombo-embolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca e del ginocchio.
• APIXABAN (Eliqius, Bristol-Myers Squibb/Pfizer) Ha indicazione per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II) (questa ultima indicazione aggiunta con determina AIFA n. 1110/2013 del 2 dicembre 2013). L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) con pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 23 maggio 2015 ha dato via libera alla rimborsabilità di apixaban, anticoagulante orale (Eliquis di Bristol-Myers Squibb e Pfizer), nel trattamento della trombosi venosa profonda (Tvp) e dell’embolia polmonare (Ep) e nella prevenzione delle recidive di Tvp ed Ep negli adulti sulla base di due studi Amplify e Amplify-EXT (vedi sezione “Per Approfondire” alla voce Apixaban).

Definizione di “FA non valvolare”

La definizione di “fibrillazione atriale (FA) non valvolare” si incontra nei primi studi sull’anticoagulazione durante FA e successivamente nelle linee guida congiunte europee-americane del 2006 sulla gestione del paziente con FA1. La dizione di “FA non valvolare” era usata in contrapposizione allo status di paziente con patologia “valvolare”, per il quale l’anticoagulazione era prevista anche in corso di ritmo sinusale a causa della presenza di protesi meccaniche o di stenosi mitralica emodinamicamente significativa. Questo “status valvolare” rappresentava un fattore di rischio cardioembolico che necessitava di anticoagulazione a causa di un alto rischio di formazione del trombo anche al di fuori dell’auricola sinistra (nell’atrio sinistro o sulla protesi valvolare). Al contrario, nei pazienti con FA “non-valvolare” non c’era indicazione assoluta all’anticoagulazione, ma tale trattamento veniva indicato solo in caso di aumentato rischio embolico valutato mediante un apposito score di rischio come il CHADS2 (attualmente viene usato per lo più lo score CHADS2Vasc). Se escludiamo lo studio Re-Align pubblicato nel NEJM di settembre 2013 riguardante pazienti con protesi valvolare meccanica aortica e/o mitralica (di cui circa il 30% erano anche fibrillanti), che confrontava il Dabigatran a vari dosaggi contro lo schema standard del Warfarin, studio peraltro interrotto anticipatamente per incremento di stroke e di emorragie nel braccio NOA, altri studi randomizzati per differenziare il diverso effetto di vecchi e nuovi anticoagulanti in pazienti con FA definita “valvolare” rispetto a quella “non valvolare” non sono mai stati effettuati. Per evitare il fattore confondente legato alle valvulopatie si è continuato ad usare il termine “FA non valvolare” in tutte quelle situazioni in cui non vi sono protesi valvolari o stenosi mitralica emodinamicamente significativa”. Mentre le ultime linee guida europee sulla FA lasciano spazio al medico nel decidere quale FA sia “non valvolare” sulla base di quanto fin qui espresso, le recenti linee guida americane sulla FA definiscono “non valvolare” una “FA in assenza di stenosi mitralica reumatica, protesi valvolare cardiaca meccanica o biologica o riparazione valvolare mitralica”, senza però riportare alcun lavoro o accordo di esperti a supporto di tale definizione. I recenti trial randomizzati RE-LY, ROCKET A, ARISTOTLE ed ENGAGE AF hanno dimostrato una non inferiorità/superiorità dei nuovi anticoagulanti orali (NAO), rispettivamente Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban ed Edoxaban, rispetto a Warfarin nella prevenzione di eventi cerebrovascolari ed embolia sistemica nei pazienti affetti da FA “non valvolare”. Tuttavia i criteri di esclusione per valvulopatia di tali trial non corrispondevano alla suddetta definizione americana di FA “non valvolare”. Più specificatamente è stato considerato criterio di esclusione per tutti e quattro i trial la presenza di stenosi mitralica emodinamicamente significativa o di protesi valvolare cardiaca meccanica e, solo per i trial RE-LY e ROCKET AF, una severa valvulopatia da sottoporre a intervento ad alto rischio di sanguinamento. Non erano, invece, criterio di esclusione l’anuloplastica con e senza anello protesico, la commissurotomia e/o la valvuloplastica; le protesi valvolari biologiche erano espressamente incluse soltanto nell’ENGAGE.

Bibliografia

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, et al. Guidelines for the
management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429.
2. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation)
Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology Circulation.2001; 104: 2118-2150
3. How to define valvular atrial fibrillation? Fauchier L1, Philippart R2, Clementy N2, Bourguignon T2, Angoulvant D2, Ivanes F2, Babuty D2, Bernard A2. Arch Cardiovasc Dis. 2015 Oct;108(10):530-9. doi: 10.1016/j.acvd.2015.06.002. Epub 2015 Jul 14.
4. Molteni M, Polo Friz H, Primitz L, et al. The definition of valvular and non-valvular atrial fibrillation: results of a physicians’ survey. Europace 2014 doi: 10.1093/europace/euu178

ll trattamento con i NAO negli anziani. Evidenze dalle linee guida e da studi condotti in real life

In dicembre l’European Heart Journal ha pubblicato le nuove linee guida del Working Group on Thrombosis che riassumono il comportamento da tenere nella gestione della terapia antitrombotica nell’anziano. Per quanto riguarda il trattamento con anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale non valvolare tutti i pazienti anziani hanno un’indicazione alla terapia anticoagulante orale, secondo gli score CHADS2 e CHADS2VASc2, indipendentemente dallo score di rischio emorragico HASBLED. Questo perchè è lo score che identifica il rischio tromboembolico quello che definisce l’indicazione alla terapia, mentre lo score emorragico serve solo ad orientare gli interventi da adottare per ridurlo il più possibile. Negli studi di fase III l’efficacia di dabigatran nella prevenzione dello stroke, nei confronti del warfarin, non è risultata dipendente dall’età, mentre la riduzione delle emorragie extracraniche è limitata ai pazienti trattati con 110 mgx2 di età < 75 anni. Sulla base di queste osservazioni gli autori delle linee guida raccomandano il basso dosaggio di 110 mgx2 nei soggetti con età superiore a 80 anni e suggeriscono di privilegiare il basso dosaggio anche in quelli di età 75-79 anni. Per quanto riguarda gli anti-Xa non è stata dimostrata una correlazione tra età, stroke e rischio emorragico. Per rivaroxaban la dose deve essere ridotta solo sulla base del filtrato glomerulare, mentre per apixaban la scelta della dose ridotta va fatta in base all’età superiore a 80 anni, alla funzionalità renale (creatininemia < 1.5 mg/dl) e al peso (< 60 kg): se sono presenti 2 fattori su 3 è necessario preferire il dosaggio 2.5 mg x2 invece che 5 mg x2.  I nuovi anticoagulanti, salvo controindicazioni, sono da preferire al warfarin anche nell’anziano per il minor rischio di emorragie intracraniche, il favorevole profilo di efficacia e sicurezza e la possibilità di evitare il monitoraggio laboratoristico. Due recenti studi provenienti dal mondo reale pubblicanti su Thrombosis and Haemostasis confermano che nei pazienti anziani, che sono la maggior parte dei soggetti con FANV, la terapia anticoagulante orale dovrebbe essere adottata sistematicamente e l’aspirina dovrebbe essere definitivamente abbandonata. I nuovi anticoagulanti orali, anche nel paziente anziano, dovrebbero essere preferiti al warfarin. Dabigatran dispone di dati solidi, provenienti sia dal RELY che dal mondo reale, che dimostrano come il basso dosaggio, che dovrebbe essere preferito a quello alto, si associa con una incidenza sovrapponibile di eventi embolici e una significativa riduzione delle emorragie intracraniche a fronte di un aumento delle emorragie del tratto gastrointestinale inferiore.

Bibliografia

1. Andreotti et al. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J 2015; 36: 3238-49
2. Lip GYH, Lane DA. Matching the NOAC to the patient. Remember the bleeding risk factors. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2282-4
3. Villines TC et al. A comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system. Thromb Haemost 2015; 114: 1290-98
4. Avgil-Tsadok M et al. Dabigatran use in elderly patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2016; 115: 152-160

Cardioversione elettrica e ablazione con radiofrequenza di FA in corso di terapia con NAO

• Nei pazienti affetti da FA candidati a cardioversione elettrica, il Dabigatran 110 mg o 150 mg bid per almeno 3 settimane pre-procedura e per 4 settimane post procedura può essere utilizzato in alternativa al warfarin per la prevenzione del rischio tromboembolico. Ne è stata, infatti, dimostrata la stessa efficacia del Warfarin, con un rischio di sanguinamenti statisticamente inferiore in caso di utilizzo del dosaggio 110.
• Pur essendo i dati della letteratura al riguardo contrastanti, il Dabigatran al dosaggio di 150 mg bid, sospeso ed embricato con eparina 36h prima della procedura e ripreso 22h dopo la procedura, è risultato sovrapponibile al Warfarin per efficacia e sicurezza.
• Dai risultati del ROCKET AF Trial dopo cardioversione elettrica di FA o di ablazione con radiofrequenza in pazienti trattati con Rivaroxaban, nonostante un aumento di ospedalizzazioni, non vi sono state nel lungo termine differenze rispetto al Warfarin per frequenza di stroke o per sopravvivenza.
• I risultati dello studio X-VERT hanno confermato assenza di differenze significative tra il braccio trattato con rivaboxaran rispetto al braccio trattato con anticoagulanti orali nei confronti dell’endpoint cardiovascolare composito “stroke, TIA, embolia periferica, infarto miocardico, morte cardiovascolare” su cui era stato tarato il campione.
• Da un’analisi post hoc dei dati del trial ARISTOTLE in pazienti sottoposti a cardioversione elettrica in corso di terapia con apixaban si è evidenziato che gli eventi avversi maggiori sono rari e paragonabili a quelli che si verificano in terapia con warfarin. Pertanto ,come da scheda tecnica, i pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con apixaban.
• Lo studio randomizzato VENTURE-AF è il primo studio prospettico a dimostrare che l’inibitore orale del fattore Xa rivaroxaban può essere somministrato in maniera ininterrotta nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione transcatetere, con un tasso di eventi sovrapponibile a quelli della terapia con VKA. Lo studio è stato condotto su 248 soggetti con FA non-valvolare, con un’età media di 59,6 anni, randomizzati a ricevere un trattamento con rivaroxaban (20 mg/die) o VKA prima e per 4 settimane dopo la procedura di ablazione. (fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25975659)

Sospensione pre-operatoria dei NAO

In fase pre-operatoria di interventi a basso rischio emorragico e funzione renale nella norma (CrCl > 80 ml/min)

• Procedure dentali, glaucoma, cataratta, impianto di pacemaker, coronarografia (in genere non è necessaria la sospensione)

SE NECESSARIO (in accordo con le Linee Guida) SOSPENDERE IL NAO 24 ORE PRIMA DELL’INTERVENTO

• Se intervento d’urgenza non è procrastinabile di almeno 12 ore controllare aPTT (se Dabigatran ) o PT (se Rivaroxaban o Apixaban)
• Non ci sono ancora studi di evidenza per la prevenzione embolica in caso di bridging con eparina BPM
• Attualmente approvato uso di Idarucizumab come antidoto a Dabigatran in caso di interventi chirurgici d’urgenza.

In fase pre-operatoria di interventi ad elevato rischio emorragico e funzione renale nella norma (CrCl > 80 ml/min)

• Interventi di cardiochirurgia, neurochirurgia, chirurgia addominale maggiore, anestesia spinale.

SOSPENDERE IL NAO DUE GIORNI PRIMA DELL’INTERVENTO Sospensione pre-operatoria dei NAO in base alla funzione renale *Per approfondimenti si invita a leggere la Guida completa presente a questo link