Osteosarcoma pediatrico e il primo vaccino italiano: MERAVAX

L’ osteosarcoma (OSA) è il tumore osseo maligno primitivo più comune che colpisce bambini e adolescenti, ma il picco secondario può verificarsi anche negli anziani (≥ 60 anni) (fattori di rischio sono la malattia di Paget, infarti ossei e aree di osso precedentemente esposte a radioterapia per un tumore primitivo).

L’osteosarcoma generalmente si sviluppa nel femore distale piuttosto che nella tibia prossimale o in altre ossa lunghe e può metastatizzare di solito al polmone o ad altre ossa. I sintomi abituali sono dolore e tumefazione. Le terapie per l’osteosarcoma pediatrico sono praticamente invariate dagli anni ’80, e prevedono la resezione chirurgica del tumore in associazione a protocolli chemioterapici spesso aggressivi e con gravi effetti collaterali. Per quanto siano considerate attualmente come il protocollo terapeutico di elezione contro l’osteosarcoma, il problema principale di queste terapie è nella loro inefficacia nel prevenire le recidive e le metastasi. Infatti queste per quanto siano parzialmente efficaci per il trattamento dell’osteosarcoma localizzato, hanno però una scarsa efficacia in caso di osteosarcoma metastatico, con un tasso di sopravvivenza che non supera il 20-30%.

Il parallelismo biologico, molecolare e clinico

E’ evidente la necessità di sviluppare nuove terapie più sicure ed efficaci da proporre nella clinica per la cura dei giovani pazienti, e in questo panorama l’immunoterapia ed in particolare la vaccinazione anti-CSPG4, potrebbero fornire una valida alternativa.

“Questa molecola è praticamente assente nei tessuti sani, e questo rende la vaccinazione contro questo antigene, sicura, poiché mira a stimolare il sistema immunitario solo contro le cellule tumorali ma non contro i tessuti sani del nostro organismo”.

Un aspetto fondamentale nello studio di nuove strategie immunoterapeutiche è la scelta di modelli pre-clinici che abbiano un alto valore traslazionale per l’uomo. Negli ultimi anni sta emergendo l’importanza dell’ oncologia comparata, ovvero lo studio di tumori “trasversali” che, nel nostro studio oggetto dell’intervista di oggi, si sviluppano naturalmente ed in modo simile sia nei cani che nell’uomo. I cani infatti, come noi, possono essere potenzialmente affetti da tumori spontanei. Tali tumori progrediscono in un contesto immunocompetente e interagiscono quindi in modo simile con il rispettivo sistema immunitario –  metastatizzano nei medesimi organi e, vengono trattati con terapie sovrapponibili (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia), a cui rispondono in modo estremamente simile. Per questo, lo studio di nuove terapie in cani affetti da tumori spontanei sta emergendo come “ponte” importante per passare dalla preclinica ad una efficace applicazione clinica.

Il vaccino meravax e la collaborazione italiana

Una collaborazione tra il gruppo di Onco-Immunologia dell’Università di Torino con il gruppo dell’Ospedale Didattico Veterinario di Grugliasco nella sperimentazione di vaccini a DNA antitumorali nell’osteosarcoma pediatrico. 

D: Dottoressa Federica Riccardo può spiegarci nel dettaglio da quanto tempo è nata questa collaborazione scientifica?  

R: Questa collaborazione è nata da oltre dieci anni tra il gruppo di Onco-Immunologia di Torino, di cui faccio parte insieme alla Dottoressa Lidia Tarone e, guidato dalla Prof.ssa Federica Cavallo, presso il Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, con il gruppo di Veterinari guidato dalla Prof.ssa Emanuela Morello e dal Prof. Paolo Buracco, il Dr. Davide Giacobino, la Dr.ssa Selina Iussich e la Dr.ssa Lorella Maniscalco dell’ Ospedale Didattico veterinario di Grugliasco.
Per poter studiare l’efficacia di innovativi vaccini anti-tumorali e poter arrivare alla loro applicazione clinica, occorre avere a disposizione dei “modelli preclinici” adeguati. Da anni studiamo una particolare molecola, chiamata CSPG4, che è un proteoglicano transmembrana over-espresso in diversi tipi di tumore, dove svolge un ruolo chiave nel sostenere la malignità della cellula neoplastica, stimolandone la proliferazione, la migrazione, l’invasione nonché la resistenza alle terapie standard.  

Figura 1. ( A ) Riepilogo delle attuali terapie per i pazienti con OSA umani e canini. In entrambe le specie, il trattamento di prima linea per il controllo locale del tumore (pannello basso) prevede la chirurgia con somministrazione neoadiuvante/adiuvante di diversi agenti chemioterapici, da soli o in combinazione. I pazienti con OSA metastatica (pannello alto) sono generalmente trattati con regimi chirurgici (metastasectomia) e chemioterapici. ( B ) Vengono riassunti i meccanismi d’azione dei diversi agenti chemioterapici (a-d) utilizzati per il trattamento dei pazienti con OSA sia umani che canini.  Fonte: Improving Osteosarcoma Treatment: Comparative Oncology in Action – PubMed (nih.gov)

Recentemente il nostro gruppo ha caratterizzato l’espressione e il ruolo della molecola CSPG4 nell’osteosarcoma, un tumore osseo pediatrico ancora oggi estremamente difficile da curare. In particolare, abbiamo dimostrato che sia l’osteosarcoma umano che canino esprimono elevati livelli della molecola CSPG4 e che questa ha un ruolo fondamentale per le cellule di osteosarcoma, sostenendone la malignità e la resistenza alla chemioterapia. Per questo abbiamo deciso di arruolare in uno studio veterinario, cani affetti da osteosarcoma spontaneo CSPG4-positivo, per poter studiare in un contesto estremamente simile a quello umano, la potenziale efficacia di un nostro vaccino anti-CSPG4, MeraVax. In questo modo, da un lato potremmo offrire un’alternativa terapeutica per i pazienti canini affetti da questa malattia estremamente aggressiva e difficile da curare anche nei nostri amici a quattro zampe, e dall’altro lato, ottenere dei risultati preclinici che abbiano un forte valore predittivo anche per la clinica umana.   

D: Il vaccino anti-CSPG4 (MeraVax) è stato somministrato in cani affetti da osteosarcoma DOPO essere stati sottoposti a chirurgia e chemioterapia (CHT)?
Se si, esisterebbe la possibilità che venga almeno sostituita la CHT con la somministrazione del vaccino anti-CSPG4 in sinergia al trattamento chirurgico? 

R: Il vaccino anti-CSPG4 è un vaccino chimerico in quanto si tratta di un plasmide di DNA ibrido, che codifica cioè per una proteina CSPG4 la cui sequenza deriva in parte dalla molecola umana e in parte dalla molecola canina. E’ per questo motivo un vaccino innovativo, dal momento che è stato studiato proprio per poter essere applicato efficacemente sia nel cane che nell’uomo e ciò rende i risultati ottenuti conMeraVax ancora più predittivi, essendo ottenuti in cani affetti da osteosarcoma positivo per CSPG4. Nel nostro studio veterinario abbiamo utilizzato questo vaccino in un setting “adiuvante”, ovvero in seguito alla resezione chirurgica del tumore e alla chemioterapia. La nostra idea è quindi di iniziare a studiare il nostro vaccino, come completamento alle terapie standard per impedire o rallentare la progressione della malattia. I risultati sono promettenti, ma la migliore finestra terapeutica per iniziare la vaccinazione è ancora oggetto di studio: attualmente la vaccinazione è effettuata al termine della chemioterapia, ma potrebbe essere importante valutare anche l’effetto di una vaccinazione anti-CSPG4 più precoce, che potrebbe essere maggiormente sinergica con la chemioterapia.

Figura 2. Un vaccino chimerico a DNA umano/canino contro CSPG4 induce immunità con potenziale terapeutico in modelli preclinici comparativi di osteosarcoma. Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37312451/

D: Il trial pilota è stato  pubblicato sul Molecular Therapy da Tarone et al. È stato già possibile ottenere dei dati concreti per poter traslare questo tipo di ricerca anche contro l’osteosarcoma pediatrico? Se si, a che punto siamo oggi con la ricerca a livello nazionale ?

R: Recentemente abbiamo pubblicato i primi risultati di uno studio veterinario pilota, durato anni, in cui cani affetti da osteosarcoma CSPG4-positivo, sono stati poi vaccinati mensilmente e sottoposti a controlli periodici (mediante tecniche di laboratorio e indagini radiologiche) per valutare la progressione della malattia ed in particolare, lo sviluppo di metastasi polmonari, che sono estremamente frequenti nei pazienti affetti da osteosarcoma. I risultati sono sicuramente promettenti, infatti abbiamo osservato un significativo aumento della sopravvivenza e del tempo libero da malattia nei cani sottoposti a terapie standard e vaccinazione rispetto a quelli trattati con le sole terapie standard. E’ tuttavia necessario arruolare un numero maggiore di pazienti canini per poter validare l’efficacia della vaccinazione per poter continuare lo sviluppo di questo vaccino brevettato con l’Università di Torino e di cui siamo gli inventori. affinché possa un giorno, diventare un farmaco veterinario e disponibile a livello nazionale atto ad identificare migliori protocolli clinici soprattutto per i giovani pazienti.

Figura 3. Gruppo di Onco-Immunologia di Torino. A sinistra la Dottoressa Lidia Tarone, al centro la Prof.ssa Federica Cavallo e a destra la Dottoressa Federica Riccardo

D: La ricerca in Italia purtroppo ha bisogno di supporto non solo scientifico, rappresentato da menti brillanti come la sua che la vede oggi testimone del suo team di ricerca, ma anche da finanziamenti concreti. Come possiamo aiutarvi in questo progetto?

R: Sicuramente la ricerca è supportata grazie a finanziamenti importanti come quelli di associazioni e fondazioni già note a livello nazionale ed internazionale, quali l’ AIRC, la Fondazione Umberto Veronesi e altre che da sempre aiutano la ricerca in campo oncologico. Però non tutti sanno che oltre a questi canali più “comuni”, l’Università di Torino ha lanciato un programma di finanziamento alternativo, ideato da Funds TOgether, che ha selezionato 5 progetti di ricerca, tra cui il nostro, per sviluppare una campagna di crowdfunding online sulla piattaforma ideaginger.it. L’obiettivo della campagna è proprio raccogliere dei finanziamenti per poter acquistare tutto ciò che è necessario affinchè sia possibile continuare la vaccinazione dei cani con osteosarcoma precedentemente arruolati nel nostro studio e poterne includere (e curare) altri ancora. Il progetto ha attualmente raggiunto l’obiettivo di 8.000 euro grazie a numerosissimi sostenitori che credono nella ricerca e in questo progetto e che dobbiamo ringraziare, perché questa generosità ci ispira e motiva a continuare con entusiasmo nel nostro lavoro. Ora anche l’Università di Torino raddoppierà il finanziamento, fino ad un massimo di 10.000 euro, e questa cifra è il nostro nuovo obiettivo da raggiungere entro fine gennaio. Infatti, con tutto il ricavato che riusciremo ancora ad ottenere ci proponiamo non solo di continuare la vaccinazione dei cani, ma di acquistare il necessario per studiare nel dettaglio la risposta delle cellule immunitarie, stimolata da MeraVax, contro le cellule di osteosarcoma. Lo studio della risposta immunologica a questo vaccino è infatti fondamentale per poter migliorare sempre di più la sua efficacia.

Per questo qualsiasi donazione può essere importante e fare la differenza.
È possibile donare fino al 30 Gennaio all’indirizzo
https://www.ideaginger.it/progetti/meravax-il-vaccino-contro-l-osteosarcoma.html