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Statina + Aspirina in combinazione fissa precostituita

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A cura del Prof. Claudio Ferri e della Dott.ssa Livia Ferri

Statine

  La malattia cardiovascolare e cerebrovascolare è indotta, sostenuta ed aggravata in modo sostanziale dall’incremento del colesterolo LDL (1). Poiché la valutazione della colesterolemia LDL, diretta o calcolata mediante formula di Friedewald, può non dare una corretta idea del potenziale lesivo complessivo esercitato dal colesterolo contenuto in lipoproteine differenti, quale le IDL oppure la Lp(a), sta prendendo progressivamente piede il calcolo del rischio attraverso la semplice valutazione del colesterolo non-HDL (2). E’ questo, ad esempio, il parametro preso in considerazione dalle 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (vedi Figura sottostante) (2).

Secondo le ultime Linee Guida del 2021, il calcolo del rischio va effettuato seguendo schemi differenti per uomo e donna e per una età <70 anni  (SCORE-2) oppure >70 anni (SCORE-2-OP), usando per il rischio colesterolo-correlato il colesterolo non-HDL. Il calcolo va adattato in base al rischio del paese in cui si risiede: nel caso dell’Italia il rischio di base è moderato (giallo).

   La sostanza del problema non cambia, essendo comunque il rischio correlato linearmente al livello di colesterolo LDL e risultando i farmaci comunemente usati, quali le statine, efficaci nel ridurre sia il colesterolo LDL che il colesterolo non-HDL. In questo ambito, è bene sottolineare che tutte le Linee Guida più recenti, sia internazionali (3) che nazionali (4) raccomandano l’uso esclusivo di statine ad elevata intensità: rosuvastatina oppure atorvastatina (vedi Figura sottostante).

 Algoritmo di trattamento per l’ipercolesterolemia proposto nel 2022 dal “Documento della Società Italiana dell’Ipertensione arteriosa” (4). Come si osserva, facendo riferimento alle Linee Guida Europee (3), si fa riferimento esclusivo alle statine ad elevata intensità.

   In particolare, la rosuvastatina è la statina più potente tra tutte quelle in commercio, come ben evidenziato dalla rassegna sistematica con meta-analisi a rete di Zhang et al (5) (vedi figura sottostante), da cui risulta che la rosuvastatina risulta in grado di raggiungere l’obiettivo terapeutico nel 93.1% dei casi, l’atorvastatina nel 76.7% dei casi e la simvastatina, cioè una statina ad intensità moderata, nel 48.4% dei casi.

La rosuvastatina (Rosu) e l’atorvastatina (Ato) sono le statine a più elevata capacità di raggiungere l’obiettivo terapeutico tra tutte quelle attualmente in commercio. Dati derivati da una meta-analisi a rete (5), a sua volta ottenuta valutando un totale di 50 studi 51956 partecipanti.

   In accordo con ciò, la rosuvastatina ha alle spalle dimostrazioni cliniche di efficacia nei confronti degli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, la più nota delle quali deriva dallo studio JUPITER (vedi figura sottostante) (6), in cui rosuvastatina o placebo sono stati somministrati a 17.802 individui in prevenzione primaria, tutti con LDL colesterolemia < 130 mg/dL e proteina C reattiva >2.0 mg/dL.

La rosuvastatina induce un netto miglioramento prognostico, con riduzione sia dell’infarto miocardico che dell’ictus cerebri. Studio Jupiter. Follow Up mediano 1.9 anni.

Acido Acetilsalicilico

   In prevenzione primaria (2), l’uso di acido acetilsalicilico a basso dosaggio è consentito nel diabetico di tipo 1 e 2 che abbia un rischio elevato oppure molto elevato, ma non nella popolazione generale. A questo proposito, tuttavia, va rilevato come manchino studi condotti somministrando acido acetilsalicilico a basso dosaggio in pazienti che siano in prevenzione primaria, ma abbiano un rischio cardiovascolare elevato oppure molto elevato. In accordo con ciò nello studio Hypertension Optimal Treatment (HOT) (7) è stata dimostrata, in 9.399 pazienti randomizzati ad aspirina e 9.391 randomizzati a placebo, una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori indotta dalla terapia antiaggregante pari al 22% nei pazienti a rischio elevato oppure molto elevato (aspirina, n.4699 pazienti versus placebo, n.4691 pazienti; rischio relativo 0.78, intervallo di confidenza al 95% 0.65-0.94). In quelli in cui il rischio cardiovascolare era elevato a causa di una creatinemia >1.3 mg/dL (aspirina, n.681 pazienti versus placebo, n.686 pazienti; rischio relativo 0.55, intervallo di confidenza al 95% 0.37-0.81) si osservava il maggiore beneficio (vedi figura sottostante). Un beneficio clinico netto positivo era anche rilevabile nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato a causa di una pressione arteriosa che, in condizioni di base, risultava particolarmente mal controllata (sistolica >180 mmHg/diastolica >107 mmHg). Pertanto, la terapia antiaggregante, che in prevenzione primaria ha per protagonista sostanziale l’aspirina, per esercitare il suo beneficio prevede la pre-selezione del paziente tra quelli a rischio più che moderato, cioè elevato oppure molto elevato.

Nello studio HOT il beneficio clinico netto era chiaramente a favore dell’uso di aspirina (ASA) a basso dosaggio in prevenzione primaria nei pazienti il cui rischio era elevato dalla presenza di una creatinemia >1.3 mg/dl (ed in quelli con pressione arteriosa mal controllata in condizione di base: sistolica >180 mmHg/diastolica >107 mmHg)

   In tale ambito, una età dalla sesta decade in poi, la presenza di danno d’organo, le patologie concomitanti, il diabete mellito sono tutti elementi che spostano in modo ragionevole il giudizio clinico verso la prescrizione di aspirina a bassa dose, anche in prevenzione primaria.

   Per quanto attiene la prevenzione secondaria, la sua trattazione è assai semplificata, essendo da tutti accettato come la terapia antiaggregante sia combinata a riduzione delle recidive e, più in generale, degli eventi cardiovascolari (2). Giova, tuttavia, ricordare che la valutazione meta-analitica effettuata recentemente da Chiarito et al (8) ha evidenziato la assoluta parità tra acido acetilsalicilico a basso dosaggio e clopidogrel per quanto attiene la mortalità per tutte le cause. Allo stesso modo, va rimarcato che la gastrolesività di clopidogrel ed acido acetilsalicilico a basso dosaggio è assolutamente analoga (9).

L’acido acetilsalicilico a basso dosaggio può indurre sanguinamenti gastroduodenali allo stesso modo di tutti gli altri antiaggreganti. La prescrizione di un inibitore della pompa protonica (PPI) previene i sanguinamenti superiori

   Pertanto, non è affatto vero, come alcuni specialisti ritengono, che l’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sia inferiore a clopidogrel in termini di prevenzione cardiovascolare e, in aggiunta, non risponde assolutamente al vero che il clopidogrel (e qualunque altro antiaggregante “non-aspirina”) sia meno lesivo dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio a livello gastroduodenale.

  Come corollario, è importante sottolineare che per beneficio esercitato dall’acido acetilsalicilico a basso dosaggio in prevenzione secondaria si intende ogni localizzazione di malattia, anche quella periferica. In accordo con ciò, la terapia antiaggregante è risultata efficace in una meta-analisi ad ombrello (10), in cui è stato anche evidenziato come il beneficio sia maggiore nel paziente sintomatico.

Statina + Acido Acetilsalicilico in combinazione fissa precostituita

   L’uso di combinazioni fisse precostituite è indispensabile al fine di migliorare aderenza e persistenza in terapia. Una carenza in aderenza e/o persistenza, infatti, implicano un consistente incremento del rischio cardiovascolare, sia per l’acido acetilsalicilico che per la statina. Nel caso del primo, le mancate aderenza e/o persistenza in terapia sono particolarmente subdole, non essendovi un parametro – come la LDL-colesterolemia – che possano suggerirne l’esistenza. In accordo con ciò, in uno studio di coorte svedese (11) sono stati esaminati 601.527 individui di entrambi i generi, trattati con acido acetilsalicilico in prevenzione sia primaria che secondaria. Dopo un follow up (mediana) pari a 3 anni, gli individui non persistenti in terapia hanno manifestato un netto incremento degli eventi cardiovascolari (1 evento cardiovascolare addizionale ogni 74 pazienti non persistenti) (vedi figura sottostante).

In questo studio di coorte svedese sono stati studiati 601.527 pazienti trattati con acido acetilsalicilico in prevenzione primaria o secondaria. Dopo un follow up (mediana) di 3 anni, i pazienti non persistenti in terapia hanno manifestato un netto incremento degli eventi cardiovascolari (1 evento cardiovascolare addizionale ogni 74 pazienti non persistenti). La comparsa del rischio addizionale è rapida e non si riduce con il tempo (grafico principale: tempo in anni. Inserto centrale: tempo in giorni. Le linee verde molto chiaro e giallo rappresentano rispettivamente il cumulo tra periodo di discontinuazione seguente ad una prescrizione della terapia ed il periodo che segue il precedente cumulo + il 25% del periodo in effettivo trattamento + 20 giorni sempre in effettivo trattamento e rappresenta una aderenza pari all’80% delle compresse prescritte

In questo studio di coorte svedese sono stati studiati 601.527 pazienti trattati con acido acetilsalicilico in prevenzione primaria o secondaria. Dopo un follow up (mediana) di 3 anni, i pazienti non persistenti in terapia hanno manifestato un netto incremento degli eventi cardiovascolari (1 evento cardiovascolare addizionale ogni 74 pazienti non persistenti). La comparsa del rischio addizionale è rapida e non si riduce con il tempo (grafico principale: tempo in anni. Inserto centrale: tempo in giorni. Le linee verde molto chiaro e giallo rappresentano rispettivamente il cumulo tra periodo di discontinuazione seguente ad una prescrizione della terapia ed il periodo che segue il precedente cumulo + il 25% del periodo in effettivo trattamento + 20 giorni sempre in effettivo trattamento e rappresenta una aderenza pari all’80% delle compresse prescritte

   La comparsa del rischio addizionale – in particolare – risultava essere molto rapida (come si vede nell’inserto piccolo al centro della figura, relativo al rischio di manifestare eventi in un lasso di tempo espresso in giorni dalla discontinuazione versus la continuazione della terapia antiaggregante), ma non si riduceva con il tempo (vedasi il grafico principale, dove il tempo è espresso in anni ed è posto in relazione all’incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari nei persistenti versus i non persistenti). Pertanto, da un lato appare evidente come l’assunzione di acido acetilsalicilico a basso dosaggio prevenga gli eventi cardiovascolari complessivamente, tanto in prevenzione primaria quanto in prevenzione secondaria, ma anche come la mancata assunzione quotidiana della compressa tenda a nullificare rapidamente il beneficio, già dopo una settimana dall’errore nell’assunzione (11). 

   Per quanto attiene le statine, in generale, si potrebbero fare centinaia di esempi e citare centinaia di pubblicazioni. Poiché una immagine vale, si dice, più di migliaia di parole, mostriamo quella derivata da un lavoro condotto osservando per 1 anno 225 pazienti reduci da un recente infarto miocardico (vedi figura sottostante) (12).  

  In questo osservazionale studio condotto in un singolo centro, sono stati valutati 225 pazienti reduci da un infarto miocardico e sottoposti ad angioplastica primaria (27% donne e 73% uomini, età dai 30 ai 91 anni). Nel corso di 1 anno di osservazione la persistenza in: ramipril oppure perindopril, antiaggreganti, e/o statine (atorvastatina, simvastatina oppure rosuvastatina) è stata, rispettivamente, del 67 ± 32%, 62 ± 34% e 64 ± 32%. Per tutte e tre le classi è stato evidente un declino progressivo nell’aderenza (da 65% ± 26% all’inizio fino a 51% ± 34% dopo 1 anno, p < 0.00001). Una buona aderenza (>80%) era presente nel 29% dei pazienti (44% ACE inibitori, 36% antiaggreganti, 41% statine). Nell’analisi multivariata l’età, un pregresso by-pas aortocoronarico, il livello culturale, la residenza, lo stato economico e maritale erano tutti predittori indipendenti di aderenza. I pazienti con età > 65 anni ed una storia di pregresso by-pass aortocoronarico erano I meno aderenti, mentre I coniugati, ipertesi, cittadini e più colti  avevano più spesso una buona aderenza.

   In considerazione di quanto esposto, l’unica – ovvia – risposta, una volta resa palese la sussistenza di statina ad elevata intensità e di aspirina come standard di cura nel contesto della prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria – non può che poggiare da un lato sulla partecipazione consapevole del paziente alle cure e, dall’altro, sulla semplificazione dello schema terapeutico.

   In questo ambito, l’uso di strategie terapeutiche fondate sulla riduzione del numero di compresse quotidiane ottenuto mediante combinazioni precostituite di tipo ibrido è atteso migliorare consistentemente l’aderenza del paziente alla terapia e ridurre in modo altrettanto consistente i costi della terapia (13). Per converso, la prosecuzione della terapia ipocolesterolemizzante ed antiaggregante in compresse separate è combinata ad un consistente decremento della persistenza in terapia. In uno studio condotto in 306 pazienti di età 61+11 anni, la corretta aderenza a statina ed aspirina era modesta già dopo 24 settimane di osservazione (14). In accordo con ciò, in una meta-analisi di Joseph et al (15) sono stati considerati 18.162 partecipanti, di età media 63.0+7.1 anni, 9.038 (49.8%) donne. La prescrizione di combinazioni fisse (fondate sempre anche sulla presenza di statine+acido acetilsalicilico a basso dosaggio) invece che estemporanee riduceva il rischio di manifestare un outcome primario composto da morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus cerebri oppure rivascolarizzazione arteriosa del 38% (hazard ratio = 0.62, intervallo di confidenza al 95% 0.53-0.73, p<0.0001). Il maggiore beneficio esercitato dalla combinazione fissa rispetto a quella estemporanea era evidente per ogni singola componente l’outcome composito primario (infarto miocardico, hazard ratio 0.52, intervallo di confidenza al 95% 0.38-0.70; rivascolarizzazioni, hazard ratio 0.54, intervallo di confidenza al 95% 0.36-0.80; ictus cerebri, hazard ratio 0.59, intervallo di confidenza al 95% 0.45-0.78; morte cardiovascolare, hazard ratio 0.65, intervallo di confidenza al 95% 0.52-0.81). La presenza di aspirina all’interno delle combinazioni fisse – in cui, ribadiamo, la presenza di statine era costante – magnificava sempre (+15%, log rank p=0.0001, come da Figura 2, pannello centrale del già citato articolo di Joseph et al) il beneficio (combinazione fissa con aspirina: hazard ratio 0.53, intervallo di confidenza al 95% 0.41-0.67; combinazione fissa senza aspirina: hazard ratio 0.68, intervallo di confidenza al 95% 0.57-0.81) (vedi figura sottostante).

Meta-analisi condotta in studi effettuati con combinazioni fisse versus controllo. Outcome composito primario: morte cardiovascolare o primo infarto miocardico, ictus cerebri o rivascolarizzazione arteriosa. Ogni valutazione è stata considerata con o senza aspirina, mentre la statina era sempre inclusa. Sono stati individuati tre studi clinici controllati su vasta scala  (TIPS-3, HOPE-3, e PolyIran), per un totale di 18.162 partecipanti. L’età media era 63.0+7.1 anni), 9038 (49·8%) partecipanti erano donne. Il rischio cardiovascolare medio stimato a 10 anni era = 17.7%. Il follow up (mediana) era = 5 anni.

   Il beneficio esercitato dalla combinazione fissa contenente aspirina (15) persisteva anche in presenza di diabete, fumo di sigaretta e/o obesità. Di particolare interesse clinico, i sanguinamenti gastrointestinali non erano superiori con le combinazioni fisse comprendenti aspirina versus quelle che non la comprendevano (0.4% versus 0.2%, rispettivamente, p=0·15). Lo stesso fenomeno era evidente per l’ictus emorragico (0.2% versus 0.3%, rispettivamente), i sanguinamenti fatali (<0.1% versus 0.1%, rispettivamente) e la comparsa di ulcera peptica (0.7% versus 0.8%, rispettivamente). Questi risultati conducevano gli autori a concludere che le combinazioni fisse riducono le malattie cardiovascolari in prevenzione primaria (la pubblicazione di Joseph et al riguarda in maggior parte studi condotti in pazienti in prevenzione primaria ed un gruppo più modesto – n.737 casi – di pazienti in prevenzione secondaria, che però non sono stati considerati nella valutazione finale) anche in presenza di un rischio cardiometabolico consistente ed in modo più evidente se le medesime combinazioni contengono anche statina+aspirina (15).

    In questo contesto, uno degli studi presi in considerazione dagli autori della citata meta-analisi (15) era l’Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3, di cui è stata recentemente pubblicata l’estensione nella “vita reale” (16). Come si ricorderà, in quello studio 6.361 pazienti ricevevano rosuvastatina, sia in combinazione ad un trattamento antiipertensivo che isolatamente (n.3.181 pazienti). Trattandosi di un trial in prevenzione primaria, aspirina non era usata dalla maggioranza dei pazienti, ma era comunque prescritta a 1391 pazienti dello studio principale e 1332 pazienti eleggibili alla prosecuzione del follow up nella cosiddetta vita reale. Orbene, la disamina dei dati è consistente con il beneficio cardiovascolare esercitato da rosuvastatina anche nel follow up (esteso complessivamente fino ad 8.7 anni).

Sintesi

  1. Statina ad elevata intensità ed acido acetilsalicilico a basso dosaggio hanno indicazione nelle Linee Guida come standard di cura in prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria,
  2. Statina ad elevata intensità ed acido acetilsalicilico a basso dosaggio hanno una evidenza scientifica alle spalle che ne attesta efficacia e sicurezza, tanto in prevenzione cardiovascolare primaria quanto in prevenzione cardiovascolare secondaria,
  3. L’uso simultaneo di statina ad elevata intensità + acido acetilsalicilico a basso dosaggio è caratterizzato da un consistente incremento del beneficio cardiovascolare, senza alcuna perdita nella sicurezza,
  4. Un fattore di rischio cardiovascolare maggiore è rappresentato dalla mancata aderenza e persistenza in terapia. Entrambe sono figlie – come è talmente ben noto da essere ormai considerato come pacifico – sia della mancata consapevolezza e partecipazione del paziente alle cure, sia del numero di compresse da assumere quotidianamente,
  5. L’uso di combinazioni fisse, anche ibride ed anche comprendenti una statina + acido acetilsalicilico a basso dosaggio incrementa il beneficio cardiovascolare della terapia, migliora l’aderenza e la persistenza e conduce ad una consistente riduzione del costo della medesima terapia prescritta come combinazione estemporanea,
  6. La semplificazione della terapia attraverso la riduzione del numero di compresse quotidiane offerta dall’uso di combinazioni fisse ibride è efficiente in termini di protezione cardiovascolare ed è e fondata su evidenze scientifiche tanto recenti quanto solide.

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