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Sulle statine e sull’acido bempedoico

   Il controllo del rischio cardiovascolare nel paziente ipercolesterolemico richiede, oltre ad un deciso intervento sullo stile di vita, anche il ricorso alla terapia farmacologica.

   Il classico armamentario farmacologico contro l’ipercolesterolemia, costituito a lungo dai soli inibitori della idrossimetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, più semplicemente noti come statine, nonché da ezetimibe, è stato recentemente arricchito da numerose molecole, quali gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) [1]. Altri farmaci, d’altra parte, sono prossimi o pressochè alla commercializzazione, come inclisiran, evinacumab ed acido bempedoico [2].

Il meccanismo delle statine

   Le statine, come è noto, riducono la sintesi epatica del colesterolo inibendo in modo competitivo l’HMG-CoA reduttasi, enzima limitante la biosintesi del colesterolo. La riduzione del colesterolo intracellulare promuove una maggiore espressione del recettore per LDL sulla superficie degli epatociti, determinando un aumento della captazione del colesterolo LDL circolante.

Ciò si traduce in una diminuzione della concentrazione plasmatica di LDL. L’entità della riduzione del colesterolo LDL dipende dalla tipologia di statina e dal relativo dosaggio [3,8]. Un regime ad alta intensità è definito come la dose di statina che, in media, riduce il colesterolo LDL di almeno il 50%; un regime ad intensità moderata è in grado di ridurlo del 30–50%, mentre uno a bassa intensità determina una riduzione di colesterolo LDL al massimo pari al 30% [3,4]. Sono considerate statine ad alta intensità, pertanto, solo rosuvastatina ed atorvastatina.

Le statine riducono significativamente il rischio di eventi fatali e non fatali in prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria in un’ampia serie di scenari clinici (-22% e -10% in 5 anni, rispettivamente, per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL), con effetto evidente già nel primo anno di trattamento [5].

Anche individui a basso rischio cardiovascolare trattati in prevenzione primaria [6], nonché individui anziani di età superiore ai 75 anni [7] traggono beneficio dall’assunzione di statine, sia in termini di eventi fatali e non fatali che di mortalità globale.

    In termini di efficacia, vi è una considerevole variazione interindividuale nella riduzione del colesterolo LDL con la stessa dose di statina, correlabile al background genetico [8,9]. Questa caratteristica e, in misura ancora maggiore, la scarsa aderenza e persistenza in terapia rappresentano le cause principali della scarsa risposta al trattamento con statine [10].

Sintomi muscolari ed effetto nocebo

   La ragione principale per l’interruzione della terapia con statine è l’intolleranza alle stesse, che coincide largamente con la comparsa di sintomi muscolari (statin-associated muscle symptoms, più noti con la sigla SAMS). Tale tossicità sarebbe legata all’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi a livello muscolare,  risultando il muscolo scheletrico 40 volte più sensibile rispetto agli epatociti ed ai miocardiociti [11,12,13].

Secondo diversi studi clinici, l’intolleranza alle statine riguarderebbe una percentuale variabile dal 10% al 30% dei pazienti [14], ma diverse evidenze condotte in doppio cieco sembrano  supportare l’ipotesi di un chiaro effetto nocebo, con eccesso di eventi avversi muscolari solo quando pazienti (e medici) sono consapevoli dell’assunzione della statina e non quando il tipo di compressa prescritta è ignoto [14,15]. Malgrado tale ipotesi sembri corrispondere largamente al vero, aderenza e persistenza in terapia con statine sono drammaticamente basse.

La scarsa aderenza

In Italia, le statine appartengono alle categorie terapeutiche con percentuali più alte (41.6%) di ridotta aderenza (copertura terapeutica <40%), soprattutto tra individui di età compresa tra i 65 e gli 84 anni (42.3%) [16]. Analogamente, i dati sulla persistenza al trattamento indicano al 50% la probabilità di interrompere il trattamento medesimo già entro i 150 giorni dal suo inizio (130 per le donne, 180 per gli uomini), con picco massimo nella fascia di età compresa tra i 55 e i 64 anni. Circa un quinto degli utilizzatori interrompe la terapia dopo un mese dall’inizio e solo un terzo dei nuovi utilizzatori risulta essere ancora in trattamento ad un anno dall’inizio della terapia (uomini: 38%; donne: 29%).

Il funzionamento dell’acido bempedoico

   Per questi motivi, grande attesa è riposta nell’acido bempedoico, primo di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti non statinici che inibisce la biosintesi epatica di colesterolo a livello dell’ATP-citrato liasi, cioè due passaggi a monte del bersaglio dell’HMGCoA reduttasi, riducendo i livelli di colesterolo LDL ed al contempo aumentando l’espressione del relativo recettore [2].

Perché l’acido bempedoico è una risorsa?

Somministrato come profarmaco per via orale in monosomministrazione giornaliera, l’acido bempedoico viene convertito in forma attiva da enzimi presenti specificamente nel fegato ad assenti nel muscolo [2]. Pertanto, la mancanza di un metabolita attivo nel muscolo scheletrico fa di acido bempedoico una promettente alternativa per tutti i pazienti ipercolesterolemici, ma soprattutto per quelli con sintomi muscolari associati alle statine [2].

   Efficacia e sicurezza dell’acido bempedoico – sia in monoterapia rispetto a placebo o ad altri farmaci ipolipemizzanti, sia in combinazione con ezetimibe – sono state esaminate in diversi scenari clinici nell’ambito del programma di ricerca clinica CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-inhibiting Regimen) [17]. Dal programma CLEAR è emersa la capacità di acido bempedoico di ridurre i livelli di colesterolo LDL fino a quasi il 30% in monoterapia ed oltre il 40% in combinazione con ezetimibe [3].

Sono, invece, ancora attesi i risultati dello studio CLEAR Outcomes (Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated With Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo), volto a valutare l’effetto dell’acido bempedoico su morbilità e mortalità cardiovascolari [18].

   Il medico di famiglia e lo specialista, pertanto, devono guardare con fiducia alle statine, all’ezetimibe ed all’ultimo arrivato: l’acido bempedoico, sicuri che ogni nuova opportunità terapeutica può facilitare il raggiungimento degli obiettivi delineati dalle Linee Guida ESC/EAS del 2019 [19]

Bibliografia

  1. Del Pinto R, Grassi D, Properzi G, Desideri G, Ferri C. Low Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol as a Causal Role for Atherosclerotic Disease: Potential Role of PCSK9 Inhibitors. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26: 199–207.
  2. Brandts J, Ray KK. Bempedoic acid, an inhibitor of ATP citrate lyase for the treatment of hypercholesterolemia: early indications and potential. Expert Opin Investig Drugs. 2020;29: 763–770.
  3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41: 111–188.
  4. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139: e1046–e1081.
  5. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376: 1670–1681.
  6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380: 581–590.
  7. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393: 407–415.
  8. Chasman DI, Giulianini F, MacFadyen J, Barratt BJ, Nyberg F, Ridker PM. Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5: 257–264.
  9. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24: 1057–1066.
  10. Zhou Z, Curtis AJ, Breslin M, Nelson M. Letter by Zhou et al Regarding Article, “Statin Toxicity: Mechanistic Insights and Clinical Implications.” Circulation research. 2019. p. e120.
  11. Muntean DM, Thompson PD, Catapano AL, Stasiolek M, Fabis J, Muntner P, et al. Statin-associated myopathy and the quest for biomarkers: can we effectively predict statin-associated muscle symptoms? Drug Discov Today. 2017;22: 85–96.
  12. Bouitbir J, Charles A-L, Echaniz-Laguna A, Kindo M, Daussin F, Auwerx J, et al. Opposite effects of statins on mitochondria of cardiac and skeletal muscles: a “mitohormesis” mechanism involving reactive oxygen species and PGC-1. Eur Heart J. 2012;33: 1397–1407.
  13. Sirvent P, Bordenave S, Vermaelen M, Roels B, Vassort G, Mercier J, et al. Simvastatin induces impairment in skeletal muscle while heart is protected. Biochem Biophys Res Commun. 2005;338: 1426–1434.
  14. Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin Toxicity. Circ Res. 2019;124: 328–350.
  15. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD, et al. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med. 2020;383: 2182–2184.
  16. [No title]. [cited 15 Mar 2021]. Available:  
  17. Bays HE, Banach M, Catapano AL, Duell PB, Gotto AM Jr, Laufs U, et al. Bempedoic acid safety analysis: Pooled data from four phase 3 clinical trials. J Clin Lipidol. 2020;14: 649–659.e6.
  18. Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated With Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo – Full Text View – ClinicalTrials.gov. [cited 15 Mar 2021]. Available: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406
  19. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41(1):111-188.