Terapia genica in pazienti con ipertensione da lieve a moderata

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Più di un miliardo di persone nel mondo vive (e soffre) con l’ipertensione. In Italia in media il 33% degli uomini e il 31% delle donne soffre di ipertensione e tra questi, ogni anno, quasi trecento mila pazienti muoiono per patologie ad essa collegate.

Nonostante la disponibilità di farmaci antipertensivi, permane una significativa esigenza medica insoddisfatta, soprattutto dati gli scarsi tassi di aderenza ai farmaci orali giornalieri esistenti e gli effetti giornalieri di picco e minimo, con conseguente controllo della pressione sanguigna incoerente e un aumento del rischio di ictus, infarti e morte prematura.

Una nuova arma a disposizione del clinico è oggi rappresentata da una nuova classe di farmaci a RNAi (o interferenza dell’RNA).

Come agiscono i farmaci RNAi

Nel 2006 la scoperta di questa nuova tecnica valse ai suoi scopritori il premio Nobel per la medicina con la motivazione di aver offerto alla ricerca un balzo avanti che capita “una volta ogni decennio”.

I farmaci RNAi agiscono tramite un processo cellulare naturale di silenziamento genico che mira a  “far tacere” l’RNA messaggero (mRNA), impedendo l’espressione genica e bloccando così la produzione della proteina bersaglio. In sostanza, le molecole siRNA presenti nel farmaco agiscono a monte, disattivando i precursori genetici  che codificano per le proteine ​​che causano malattie, impedendo quindi la loro progressione ancora prima che queste abbiano inizio.

Lo studio KARDIA-1

Lo studio di fase 2 KARDIA-1 è uno studio randomizzato, in doppio cieco (DB), controllato con placebo, dose-ranging per valutare l’efficacia e la sicurezza di zilebesiran come monoterapia negli adulti con ipertensione da lieve a moderata. Il trial valuterà zilebesiran come monoterapia in diverse dosi somministrate trimestralmente e semestralmente.

Zilebesiran è un farmaco sperimentale RNAi somministrato per via sottocutanea mirato all’angiotensinogeno (AGT), in fase di sviluppo per il trattamento dell’ipertensione in popolazioni a scarsa aderenza farmaceutica.

L’AGT è il precursore più a monte del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), una cascata che ha un ruolo dimostrato nella regolazione della pressione sanguigna, di cui la sua inibizione ha effetti anti-ipertensivi ben consolidati. Zilebesiran inibisce la sintesi di AGT nel fegato, portando potenzialmente a riduzioni durevoli della proteina AGT e, infine, del vasocostrittore angiotensina (Ang) II. Zilebesiran utilizza Enhanced Stabilizati di Alnylam sulla tecnologia del coniugato GalNAc Chemistry Plus (ESC+), che consente il dosaggio sottocutaneo con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico. La sicurezza e l’efficacia di zilebesiran non sono state stabilite o valutate dalla FDA, dall’EMA o da qualsiasi altra autorità sanitaria.

I parametri dello studio

Questo studio multicentrico globale arruolerà circa 375 adulti con ipertensione non trattata o che sono in terapia stabile con uno o più farmaci antipertensivi. Tutti i pazienti che assumono in precedenza farmaci antipertensivi completeranno almeno un wash-out di quattro settimane prima della randomizzazione.

I partecipanti allo studio saranno randomizzati a uno dei cinque bracci di trattamento durante un periodo DB di 12 mesi e un periodo di estensione DB:

  1. 150 mg di zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni sei mesi;
  2. 300 mg di zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni sei mesi;
  3. 300 mg di zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni tre mesi;
  4. 600 mg di zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni sei mesi;
  5. placebo

I pazienti che riceveranno il placebo saranno randomizzati a uno dei quattro regimi di dose iniziale di zilebesiran a partire dal mese sei.

L’endpoint primario di efficacia dello studio è il cambiamento rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica, valutata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 ore, dopo tre mesi di trattamento.

Oltre alla valutazione della sicurezza di zilebesiran, i principali endpoint secondari ed esplorativi in ​​questo studio includono misure aggiuntive di riduzione della pressione sanguigna a sei mesi, variazione della pressione sanguigna aggiustata in base al tempo e variazione della pressione sanguigna media diurna e notturna.

 Questa nuova categoria di farmaci si pone al centro di un nuovo approccio e (forse) di un nuovo paradigma nel trattamento di una patologia cronica con ampie ripercussioni sul fronte dello sviluppo di malattie cardiovascolari (dall’ictus allo scompenso cardiaco).

Aspettiamo con crescente curiosità i dati di questo trial con l’augurio e la speranza che si possa dare ulteriore impulso alla prevenzione cardiovascolare.

Dr. Gabriele Catena
Direttore di Branca Cardiologia Territoriale ASL Teramo

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