Terapia genica per la riduzione dei livelli di lipoproteina (a)

L'associazione tra rischio cardiovascolare ed elevati livelli plasmatici di lipoproteina (a) è emersa in modo sempre più chiaro nell’ultimo decennio grazie a numerosi studi epidemiologici e genetici1.

Identificata da Kare Berg all’inizio degli anni Sessanta, la lipoproteina(a) è una glicoproteina simile al plasminogeno e sintetizzata dal fegato. È costituita dal legame tra apoB e la glicoproteina apo(a) ed ha una bassa densità simile a quella della lipoproteina LDL (low-density lipoprotein), dalla quale si differenzia appunto per la presenza di apo(a) (Figura 1). Un’altra sua peculiarità risiede nella regolazione genetica dei livelli circolanti che sono inversamente correlati alle dimensioni delle isoforme di apo(a): più la molecola di apo(a) è piccola, più la concentrazione plasmatica di Lp(a) è elevata.

L’intervallo di concentrazione nella popolazione varia da valori molto bassi, < 0,2 mg/dL a livelli molto elevati > 200 mg/dL, ovvero più di 1.000 volte. A causa di tale peculiarità, non esistono ad oggi interventi dietetici o farmacologici (comprese le statine o gli inibitori di PCSK9) in grado di ridurre i livelli circolanti di Lp(a) di 101.5 mg/dL, una concentrazione ritenuta necessaria per ottenere un beneficio cardiovascolare simile a quello che si verifica nel caso della colesterolemia LDL2. Infatti un’analisi condotta su 27 trial con statine ha evidenziato come si possa ottenere una riduzione del 22% del rischio cardiovascolare ogni 38.7 mg/dL di riduzione di colesterolemia LDL3. Nello specifico caso di Lp(a), l’approccio genetico suggerisce che per ottenere una riduzione del rischio cardiovascolare del 15-20% bisogna ridurre i livelli circolanti di Lp(a) in un intervallo compreso tra 80 e 90%. Questo si può ottenere soltanto reclutando pazienti con livelli di Lp(a) molto alti (uguali o superiori a 90-100 mg/dL)2.

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